相比于传统疗法，基因治疗能够实现从基因层面进行调控来治疗疾病，这其中蕴藏着巨大的市场需求和机会，而驱动体内基因疗法迅猛发展的关键因素就是递送工具，递送工具负责将治疗基因或者基因调控工具有效递送到体内从而发挥治疗作用，因此，兼具安全性和疗效的递送工具就显得尤为重要。

从2002年左右James M. Wilson发现了多种AAV血清型开始，AAV的临床应用已经有二十多年的历史，迄今为止全球已有6款AAV基因疗法药物获批上市，如，2022年11月最新获批的Hemgenix（AMT-061，CSL222）使用AAV5递送FIX治疗血友病B。

总览目前已获批或者临床在研的体内基因疗法，使用AAV作为递送载体占绝大部分。在体内基因疗法中，AAV作为主流递送载体的主要原因在于病毒对细胞具备天然生物靶向性，并且AAV具备一定的安全性。尤其突出的是，天然进化的AAV具有丰富的天然靶向性，目前已经发现能够自主靶向眼睛、肝脏、大脑、心肌和骨骼肌等。

依赖于AAV衣壳的天然靶向性，AAV能够将基因精准地递送到特定细胞或组织。但是天然AAV血清型在临床应用中也面临对于某些组织或细胞转导效率低或是不能转导的问题。

为了解决这一问题，目前主流的做法是针对特定靶细胞工程化改造野生型AAV衣壳，以提高对该细胞的转导性能。衣壳工程化的AAV已经在临床中得到验证，比如，首个利用工程化AAV衣壳的临床试验中采用AAV2.5递送抗肌萎缩蛋白以治疗杜氏肌营养不良（NCT00428935）；Freeline针对血友病B的FLT180a利用AAVS3递送FIX，在临床1/2期中表现出较好的效果（NCT03641703），以及来自Spark治疗相同适应症的管线SPK9001利用其自主开发的衍生自AAVrh74的工程化衣壳AAV-spark100，目前处于临床III期（NCT03861273）。

工程化的AAV衣壳相较野生型AAV衣壳，因为针对性的围绕要转导的靶细胞进行了特性改造，其转导效率更高效，未来针对特定靶细胞选择特定的工程化AAV衣壳，将是一种趋势。

AAV工程化实质上就是通过使用包括理性设计、定向进化和计算机辅助设计的方法对衣壳氨基酸序列进行改造，从而实现在其特定位置进行突变、删除或插入来提高其转导效率。那么，使用工程化的AAV衣壳，可能会面临来自工程化方法、改造位置或改造后的衣壳的风险。

聚焦在使用AAV作为基因治疗载体的Biotech受限于时间或金钱成本，一般都是首先将精力集中在基因的选择和优化上，在递送载体方面则直接选择领域内现有的或已验证的工程化AAV衣壳。

那么，直接使用工程化AAV衣壳时会遇到哪些维度的风险？分布在不同疾病领域的Biotech面临的风险程度相同吗？对于潜在的风险，他们又该如何应对？接下来的系列文章，我们将围绕这些问题进行研究，尝试从AAV技术的发展出发探讨工程化AAV衣壳应用的潜在风险。

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