2020年1月9日，蓝图药品公司（Blueprint Medicines）研发的avapritinib（Ayvakit^®）获得美国FDA批准上市，用于治疗携带PDGFRα外显子18突变（包括PDGFRα D842V突变）的不可手术切除或转移性GIST成人患者。这篇文章我们以avapritinib的核心专利家族为例，尝试分析如何撰写有价值的专利申请文件。

Avapritinib的作用机制

Avapritinib是一种酪氨酸激酶抑制剂，靶向血小板源性生长因子受体α（PDGFRα）和PDGFRα的D842突变体，以及受体酪氨酸激酶KIT的突变体，包括外显子11、外显子11/17和外显子17的突变。

PDGFRα的外显子18与外显子12等突变，或KIT的外显子11、外显子9、外显子13和外显子17等突变会导致KIT或PDGFRα的自磷酸化和组成性激活，从而促进肿瘤细胞的增殖，最终导致胃肠道间质瘤（GIST）。

Avapritinib的化学名称为（S）-1-（4-氟苯基）-1-（2-（4-（6-（1-甲基-1吡唑-4-基）吡咯并[2,1-f] [1,2,4]三嗪 -4-基）哌嗪基）嘧啶基-5-基）乙烷-1-胺，化学结构如下所示。

从撰写策略角度看avapritinib的核心专利家族

Blueprint Medicines递交的PCT/US2014/060746核心专利家族主要围绕avapritinib不同范围的化合物（或化合物的组）和治疗用途进行保护。

在起草专利申请内容的时候，通常需要结合研发进度以及不同时间节点的商业需求组织权利要求和说明书，这意味着在一开始制定撰写策略时就需要考虑这方面的因素，并且构建起由多个专利家族和成员组成的专利壁垒。

因此，对于一件专利申请来说，并不是越快授权越好，其权利要求的范围也不是越宽泛越好，而是要满足特定的诉求，根据这些诉求去起草权利要求和说明书的层次和内容，这样的专利（申请）才是有价值的。

在avapritinib的核心家族中，从时间顺序来看，第一件美国专利较快获得了授权，保护了一组化合物；第二件美国专利虽然审查时间较长，不过获得了化合物通式的范围，以阻挡竞争对手；第三件美国专利则精准保护了拟上市产品。

US9200002B2较快获得了授权

2014年10月15日，Blueprint Medicines递交了关于化合物结构的美国专利申请US14/515,327。

US14/515,327的授权专利为US9200002B2（以下简称为002），权利要求1涉及一种化合物及其药学上可接受的盐，所述化合物选自由100多种具体化合物组成的组。此时我们仍未知道100多种化合物之一的avapritinib是未来拟上市的产品。

回顾US14/515,327的审查历史，我们发现，该申请在早期审查阶段的权利要求1（原权利要求1）涉及的是一种通式化合物I，此外还有从属权利要求分别涉及了保护范围有差异的通式化合物II和通式化合物III。结构式分别如下：

在审查过程中，审查员认为，原权利要求中的通式化合物I、II和III涵盖了不具备创造性的化合物，不符合美国专利法35 U.S. C § 103的规定，所以不具有可专利性，同时，审查员认为原权利要求15可以被授予专利权。

可能是为了尽快获得权利，申请人并未在本申请的审查过程中进行过多的争辩，而只保留了原权利要求15中的具体化合物，即，授权专利002中的权利要求1涵盖的那些化合物。最终，该申请在2015年12月获得了授权。

此外，002的其他独立权利要求还分别保护了权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，或包含这些的药物组合物治疗肥大细胞增多症的方法和治疗GIST的方法。这些治疗用途中并未对引起GIST的突变位点进行限定。

延续案US9994575B2保护通式化合物

对于在原始申请文件中有记载的，而未在母案的授权文本中保护的其他化合物，Blueprint Medicines并没有放弃，而是用延续案的形式进行了保护。

2015年10月20日，Blueprint Medicines递交了002的延续案申请，授权专利号为US9994575B2（简称为575）。575的权利要求1涉及通式化合物II。

575在2018年6月获得授权。相对于母案从申请到授权只经过一年左右的时间，575花费了将近3年时间才得到权利。虽然最终授权的权利要求1中式II的一些取代基的范围与原始申请文件中记载的式II取代基的范围稍有不同，但是575的权利要求涵盖一个通式化合物的范围，有效地给竞争对手设置了障碍。

575的其他独立权利要求也涉及了式II的化合物治疗肥大细胞增多症、GIST或急性骨髓性白血病（AML）的用途。

延续案US9944651B2精准保护拟上市产品

为了获得针对拟上市产品的精准保护，2017年4月4日，在575的基础上，Blueprint Medicines又递交了延续案申请，授权专利为US9944651B2（简称为651），权利要求1仅涉及avapritinib这一种化合物。与母案相比，651保护范围较小也较稳定，为avapritinib构筑了牢固的防线。

651的其他权利要求还分别保护了包含avapritinib的药学上可接受的盐、药物组合物，以及前述的化合物治疗GIST或AML的用途。其他的治疗用途的从属权利要求中限定了GIST患者具有在PDFGR 外显子18上的突变D842V，或具有在KIT外显子17上的突变D816V。这些权利要求对拟上市产品的适应症也进行了精确保护。

满足特定诉求才是有价值的专利申请文件

Blueprint Medicines首先较快地获得了针对包含avapritinib在内的多种化合物的专利权，然后采用延续案的方式，得到一个更大的通式化合物的保护范围，接着，获得针对拟上市产品的牢固精准且稳定的保护。

因此，在专利申请的初始阶段和审查过程中，如何撰写一份具体且有层次的说明书，如何选择一个合适且有价值的权利要求保护范围，以满足企业不同的商业需求，例如，尽快获得专利权的同时不泄露研发方向、获得较大的权利范围以阻碍竞争对手，或者获得针对拟上市产品的稳定的专利权等，是值得我们不断深入研究和探讨的问题。

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