Ohtuvayre^® （恩替芬特林）是一款同类首创的磷酸二酯酶 3 和 4（PDE3 和 PDE4）选择性双重抑制剂，于 2024 年 6 月获得FDA批准，用于成人COPD患者的维持治疗。Ohtuvayre 是 20 多年来首个用于治疗 COPD 的新型吸入式药物，结合了支气管扩张和非甾体抗炎作用。Ohtuvayre 目前也正在临床试验中评估其治疗非囊性纤维化支气管扩张症的效果。

Verona 2025 年第一季度总净收入为 7630 万美元，主要得益于 Ohtuvayre，其净销售额为7130 万美元（较 2024 年第四季度增长 95%）。

Ensifentrine（之前名为RPL554） 在整个研发过程中几经转手，从最早发明到最终上市历经了二十几年。早在1999年，GSK的前研发主管 David Jack 和另一个化学家 Alexander Oxford 共同发明了一系列PDE3/4 抑制剂，ensifentrine 是其中之一。David Jack 在 Glaxo 任职期间领导的研究取得了杰出成果，包括沙丁胺醇（Ventolin）、丙酸倍氯米松（Becotide）、雷尼替丁（Zantac）等诸多重要药物的开发。相关专利转让给了 Vernalis。

2005 年 2 月，Rhinopharma 与 Vernalis 签订了许可及转让协议。根据该协议，Vernalis 将 RPL554 的相关专利和专利申请权转让给 Rhinopharma。

2006 年，Rhinopharma 进行资本重组，更名为 Verona Pharma，当时RPL554只有小鼠层面的数据。直到2013年第一份人体试验数据才发表。随后在探索性 2 期研究中的主要终点未达到统计学意义。2022年公布首批3期临床数据并于1年后向FDA递交NDA申请。

Ensifentrine 的活性成分专利家族为PCT/GB2000/001193，PCT专利于2000年递交，要求1999年的优先权。其中，美国专利成员US6794391B2保护化合物的通式结构，已经于2020年失效，该家族成员目前均已到期失效或放弃，换句话说，ensifentrine 并没有保护活性成分的专利。

根据今年1月份 Verona 披露的信息，围绕 ensifentrine 的其他专利家族涵盖晶型、混悬液配方、杂质、制备方法、联合用药、适应症等，专利保护期至2031年以后。当下 Verona 还在不断扩展 ensifentrine 的适应症和剂型研究，因此，未来其专利组合还将不断扩大。

截至目前，橙皮书上已经列出四项专利，发明点在于晶型、吸入剂配方和杂质含量，最晚到期日至2044年。据称，吸入药物对药物稳定性的要求比较高，因此，配方专利的规避难度比较大，涉及在不同温度下保持药物液体悬浮液稳定。

可见，虽然基于其研发历程比较漫长，导致其活性成分专利已经到期，但是基于该药物的市场需求以及密不透风的外围专利，仍然可以获得数十亿美元的收入。

* 以上文字仅为促进讨论与交流，不构成法律意见或咨询建议。