近年来，由于寡核苷酸在基因的调节表达上具有独特优势，基于其的基因疗法发展得如火如荼。在小分子、多肽、蛋白等传统药物形式的基础上，寡核苷酸药物的出现极大地丰富和拓宽了疾病治疗的手段和边界，为多种疾病，特别是难成药靶点的疾病，带来了新的希望。

寡核苷酸通常是指长度在10-60个bp之间的短DNA或RNA寡聚物，可以以单链（ss）或双链（ds）的形式存在。然而，相对于小分子来说，寡核苷酸的分子量较高，且在未修饰状态下具有高亲水性和负电荷，容易被机体免疫系统的识别模式识别并清除，因此在体内的稳定性较低，难以穿过细胞膜和血脑屏障。

为了提高核酸药物的稳定性，人们开发了多种递送系统，用以将核酸安全递送至靶向位置，其中应用前景较大的主要有LNP递送系统和GalNAc递送系统，这也是目前有药物批准上市的两种递送系统。但是这两种系统一般都靶向肝脏，在肝外递送核酸药物仍不太成熟。

因此，人们将目光瞄准了具有靶向功能的抗体，将寡核苷酸与抗体连接，形成抗体-寡核苷酸缀合物（Antibody-Oligonucleotide Conjugate，AOC），抗体和寡核苷酸之间可以直接连接，或通过连接子连接。抗体可以特异性地识别和结合其抗原，将寡核苷酸运输到具有丰富抗原表达的区域，从而使寡核苷酸在目标区域发挥治疗功能。

AOC将抗体和寡核苷酸结合在一起，以实现靶向递送，从而减少治疗疾病所需的药物量。与传统核酸疗法相比，AOC具有更好的药代动力学特性和更具特异性的组织生物分布。

对于AOC在研创新药企来说，利用自主知识产权产品或技术抢占市场份额、获得收入是主要的商业目标。一方面，企业的核心技术或商业化产品如果拥有专利权保护，可以提高竞争者模仿的壁垒和成本，另一方面，专利申请或专利可以有利于将技术或产品作为标的之一的许可合作等商业活动的开展。因此，根据自身技术优势建立强有力的专利布局至关重要。

专利布局通常是指通过一系列周密规划和统筹安排的专利申请，形成对企业有利格局的专利组合（patent portfolio），从而将技术优势转化为核心竞争力。所谓“周密规划和统筹安排”，就是要综合考虑专利申请的内容、时间、地域和途径等。

本系列文章希望从AOC领域专利申请的内容方面来探讨专利布局的考量。简单来说，专利保护的内容就是技术方案，因此，我们首先需要了解这个细分领域的技术点可以在哪里。

AOC领域的技术点

AOC领域的技术点可以体现在3个方面：1.以抗体为重点的创新,2.以寡核苷酸为重点的创新，以及3.整体组合形式的创新。以下对此分别进行介绍。

抗体

人们已经掌握了设计制备针对各种不同抗原的不同形式的抗体的方法，但并不是任何抗体都能用于AOC。 首先，根据目标适应症、靶点特性选择合适的靶点开发AOC抗体至关重要。一个合适的AOC抗体靶点通常是一个能够介导细胞内吞的表面受体，在目标组织中有表达特异性或较高的表达量，以及，靶向的组织部位有利于目标适应症的治疗。目前开发较为深入的AOC抗体靶点种类较少。

_{转铁蛋白受体1（TfR1）可以说是最为热门的靶点之一，本领域领头羊包括Avidity Biosciences、Dyne Therapeutics和Denali Therapeutics在内的公司的大部分管线都靶向TfR1。已进入临床的2款AOC药物，来自Avidity的AOC1001和来自Dyne的DYNE-101，均为靶向TfR1的治疗肌肉疾病的AOC药物。}

_{Tallac Therapeutics则另辟蹊径，选择CD22和SIRPα作为抗体靶点开发AOC药物，其进展较快的管线TAC-001就包含了CD22抗体，用于递送寡核苷酸至B细胞治疗肿瘤。}

其次，抗体的形态也会影响AOC药物的疗效和开发进程，例如，传统Y型全长抗体的特性和安全性经过大量验证，用于制备AOC在审批过程中受到质疑的风险可能较低；而由抗体可变区构成的Fab结构不包含Fc区域，没有效应功能，具有降低的免疫原性；纳米抗体(VHH)拥有比普通抗体较长的CDR区，可形成凸形结构，从而具有增强的对隐藏的肿瘤抗原表位识别的能力。

当不同形态的抗体应用于AOC时，能给AOC药物带来什么样的效果是无法预料的，企业可以根据自身需求选择合适的抗体形式。_{例如，同样选择靶向TfR1，Avidity和Dyne分别选择了Y型抗体和Fab开发药物。}

最后，通常认为序列是抗体的核心特征，即使以同样的形式靶向同一靶点，不同序列的抗体在体内外的活性效果可以大不相同。抗体序列也是商业化产品的最终体现之一。

从专利布局的角度，在抗体层面以上任何新的发现都可以尝试进行专利保护，例如，新的靶点、新的介导内吞的抗体形式、新的序列等。

寡核苷酸

寡核苷酸是AOC药物中发挥治疗作用的物质，通常基于目标适应症疾病的致病机理选择合适形式的寡核苷酸。致病机理相对明确的单基因遗传病是比较理想的目标适应症，因为涉及的致病因素少，用药调节单基因表达后的疾病治疗成功率高，新药开发疗效不好的风险低。

应用于AOC药物的寡核苷酸通常是具有基因沉默功能的那些，例如，反义寡核苷酸（包括ASO和PMO）、小干扰RNA（siRNA）。反义寡核苷酸和siRNA可以介导序列特异性的基因沉默，抑制靶基因的表达，甚至包括那些传统上被认为不可成药的基因。

对于寡核苷酸的形式，不同的企业选择的理念也不尽相同。_{例如，Avidity认为siRNA相较ASO会更为安全和有效，为了降低致病基因的mRNA水平，选择了siRNA而非ASO进行开发；为了实现外显子跳跃的功能，则选择了PMO的形式；Dyne则不同，选择ASO作为降低mRNA水平的寡核苷酸的结构。}

此外，体现为长度和核苷酸种类的序列决定了寡核苷酸的性质和功能，核苷酸的修饰也会给寡核苷酸的性质带来显著的影响。

因此，对于竞争优势在寡核苷酸方面的biotech来说，从寡核苷酸的层面，可以在寡核苷酸的致病机制、靶向区域、序列以及修饰方式等不同层次进行专利布局。

整体组合

当然，AOC毕竟不是抗体和寡核苷酸的简单拼接，生物机体信号网络的复杂性给AOC这种药物形式的效果带来许多不可预测。当使用已知抗体和已知寡核苷酸进行组合形成新的AOC药物时，也可以作为一个创新之处进行专利布局。

总结

以上不同方面开发的技术点与现有的已知技术的差异可能不同，由此可以获得的专利保护范围也不尽相同。确定了上述可能产生发明的技术点之后，下一步我们需要分析与作出的发明创造的贡献相匹配的、既可以稳定保护产品，又可以尽可能阻碍竞争的理想保护范围有多大。

例如，我可以/希望获得什么样的专利权保护范围？不同权利范围意味着什么？什么样的权利范围可以阻碍竞争对手做什么样的事情？我需要把产品的所有技术点都保护起来吗？

明确一个或多个保护范围之后，则需要考虑如何在现实条件（例如时间、金钱）的约束之下，以性价比高的形式准备实验数据获得上述保护范围。

例如，为了获得较大的保护范围，我需要设计很多数量的实验来证明各种替换方式都可行吗？例如，根据专利法，可以被授权的专利一定要是足够创新的发明，那么我的实验效果必须很好吗，什么样的效果才叫好呢？

我们将在接下来的文章中详细展开介绍AOC领域的技术点以及相应的专利保护实施建议，希望和各位读者一起探讨。