Donidalorsen 是一种ASO-GalNAc缀合物，包括靶向前激肽释放酶（PKK，激肽释放酶的前酶）的反义寡核苷酸 (ASO)，共价连接至含有三个GalNAc 残基的配体，以促进 ASO 递送至肝细胞。其中，ASO部分是典型的 gapmer 结构，即包括 2′-O-MOE 修饰的核苷酸侧翼（wings）和中心DNA 间隔区域（gap）。

Donidalorsen通过与PKK mRNA结合，引起核糖核酸酶H1 (RNase H1)介导的PKK mRNA降解，从而导致PKK蛋白生成减少。在HAE患者中，C1抑制剂（C1-INH）的缺乏或功能障碍会导致血浆激肽释放酶活性过高、缓激肽生成和血管性水肿发作。Donidalorsen可降低PKK浓度，从而防止HAE患者缓激肽过量生成。

HAE 是一种罕见遗传性疾病，会导致身体各个部位反复出现严重肿胀（血管性水肿）。据估计，美国约有 7,000 人患有 HAE。目前已有多款药物获批用于治疗或预防HAE，药物类型包括抗体、小分子、多肽类药物等。另外，Intellia治疗HAE的 CRISPR 体内基因编辑疗法Lonvo-z（Lonvoguran ziclumeran）处于临床3期阶段。

Dawnzera 的获批基于一项 3 期OASIS-HAE 研究的积极结果。该研究达到了其主要终点：Dawnzera Q4W 在 24 周内显著降低了每月 HAE 发作率，与安慰剂相比降低了 81%。

围绕donidalorsen的方法专利家族PCT/US2012/041743和活性成分专利家族PCT/US2015/028765的保护期将在2032和2035年。

• 方法专利家族：已在美国和欧洲获得授权，保护范围比较宽泛，涉及使用与 KLKB1 核酸至少 90％ 互补的修饰寡核苷酸预防性治疗HAE的方法。

• 活性成分专利家族：已在中美欧日等获得授权，权利要求涉及一类分子或具体分子结构。比如，限定donidalorsen的碱基序列和缀合物或者限定缀合物的具体结构式。

另外，Ionis还拥有涉及调节PKK表达的ASO的专利家族，比如：2014年递交的PCT/US2014/053266涉及一种经修饰的寡核苷酸，涵盖多种核碱基序列，也包括donidalorsen的ASO序列。

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