新型递送系统VLP的专利策略(二)
TiPLab初
2024-12-16

上一篇我们从VLP递送系统的技术发展过程,和大家分享了VLP包装mRNA或RNP的主要技术手段,以及带来的潜在专利风险。今天我们将结合领域内的技术发展和大家讨论VLP包装mRNA或RNP领域的专利保护策略。

专利保护的核心是围绕发明构思的本质展开,而发明构思需要根据当前解决的技术问题和关键手段来确定。

解决“能不能”的问题阶段

在VLP递送开发的早期阶段,领域内主要的技术问题就是如何实现VLP包装mRNA或蛋白。解决该问题的中心思想,就是模仿病毒基因组LTR下游的包装信号Ψ与衣壳蛋白Gag的相互作用,人工创造待递送的货物(mRNA或蛋白)与Gag的特异性结合

图1 VLP包装mRNA和蛋白的主要技术手段(改编自doi: 10.1093/nar/gkz605; doi: 10.1038/s41467-018-07845-z)
图1 VLP包装mRNA和蛋白的主要技术手段(改编自doi: 10.1093/nar/gkz605; doi: 10.1038/s41467-018-07845-z)

在这段时期,符合该原则的各种技术手段尝试用于解决“能不能”的技术问题,而对应的“平台专利”应运而生。这其中,解决手段包括以MS2为代表的适配体系统,和Gag融合,相关的专利也主要围绕这些手段应用到VLP递送、甚至是VLP递送sgRNA或Cas9 mRNA/蛋白进行保护。在本系列文章(一)中提到的US11124775B2就是代表性专利之一,保护利用MS2或PP7等适配体系统递送mRNA。

在这类平台技术被开发后,对于该领域的玩家来说,要想从相同的角度进行保护同时希望获得平台性质的保护范围,就需要挖掘新兴技术手段,或者已有手段的替换方式

近年来,针对能不能的技术问题,我们发现,VLP递送基因编辑药物领域已经陆续出现一些新兴技术的研究。这其中,就包括张锋团队开发的SEND递送系统:该系统已经不再利用病毒的骨架—病毒衣壳蛋白Gag-Pol,而是利用Gag蛋白的同源物-人体内存在的PEG10蛋白包装mRNA。PEG10蛋白本身能够自组装成VLP结构,并且能够通过结合自身mRNA中的UTR序列来识别mRNA——这为人工创造衣壳蛋白与货物间的结合提供了条件。因此,只要在递送mRNA 两端放置UTR序列,PEG10在组装过程中就会识别并将其包装。该研究相关的专利申请CN114616336A就想保护基于PEG10等Gag同源蛋白的递送系统。

图2 SEND递送系统(改编自doi: 10.1126/science.abg6155)
图2 SEND递送系统(改编自doi: 10.1126/science.abg6155)

致力于去开拓新兴技术手段,实现从“不能到能”,涉及及开发难度确实会比较大。领域内大部分的玩家,特别是以开发活性分子为核心的企业,早期一般会选择领域内相对成熟的递送体系,并在此基础上进行优化,因此对于这类玩家而言,需要关注的技术问题,应聚焦在“如何更好地实现VLP的包装”。

解决“如何更好”的问题阶段

通过对近年来VLP递送基因编辑药物研究的调研,我们发现,对于不同的药物类型,VLP的递送效率差异很大,这一点从David R. Liu 在2022年和2024年围绕VLP递送BE(Base editor)和PE(Prime editor)RNP的2篇研究中不难看出,团队利用针对BE优化的第四代版本eVLP4递送PE时,递送效率非常低。从这一点我们大胆猜想,未来领域内玩家在利用现有版本的VLP时,可能都要针对具体递送的货物进行VLP系统优化,因此产生的优化工作将是专利保护的重点

结合David R. Liu针对BE和PE RNP货物所做的工作,VLP的优化部分主要在集中在Gag和Cas9蛋白之间linker的切割效率、蛋白在包装细胞的定位、sgRNA的包装效率和Gag融合蛋白的大尺寸问题上,具体的改进措施包括:

图3 David 针对VLP-PE的系统优化(改编自doi: 10.1038/s41587-023-02078-y)
图3 David 针对VLP-PE的系统优化(改编自doi: 10.1038/s41587-023-02078-y)

我们可以看出,每个部分的优化都能解决不同的技术问题,而多方面的优化综合才能达到VLP最优包装和递送效率。在专利保护策略上,可以围绕不同技术问题对应的优化策略进行单独保护,形成多个专利组合构建最优VLP递送系统相关的专利保护壁垒。

通常这样的保护策略需要面对一些实际问题,首先多个专利申请的授权和后续维持成本较高;同时每个专利申请要想获得只限定单个优化特征、不限定其他特征的宽泛保护范围,对实验数据要求更高,相应的研发成本就会增加。因此,对于大多数的企业而言,较优的选择,是将有限的资源投入到最重要/优先级更高的技术特征,围绕其进行专利保护。那么如何在众多的优化特征确定优先级?我们认为,可以结合以下几个角度来进行考量:

从优先级特定展开保护在David R. Liu关于上述优化工作的专利申请中有所体现,我们看到,David R. Liu围绕BE和PE的VLP优化工作分别递交了2个PCT专利申请WO2023102537A2和WO2023102538A1,从整体的权利要求分析这2个专利分别想要保护递送BE和PE的VLP,最大的独立权利要求分别抓住了核心特征NES来展开保护,从属权利要求在NES的基础上进一步保护其他优化特征,比如NES的个数和位置、不同切割位点的linker、P3-P4特异性结合系统应用等。

对于后续使用VLP递送药物的玩家来说,可能会涉及VLP系统性优化工作,类似David R Liu文章中的优化方向,那么在考虑针对优化工作进行专利布局时,我们建议,在优化方案设计的早期阶段,和专利律师充分沟通,辅助明确各个优化特征的优先级,以便在后续专利保护的推进过程中合理进行资源配置。

* 以上文字仅为促进讨论与交流,不构成法律意见或咨询建议。