近年来，随着RNA药物产业的快速发展，siRNA已经从技术验证阶段逐步进入商业化兑现阶段。从Alnylam的Onpattro®（Patisiran）成为首个获批siRNA药物开始，到Inclisiran、Amvuttra等产品陆续上市，siRNA已经证明其能够成为一种成熟的药物模式。 而在单靶siRNA逐渐成熟的背景下，一个新的研发方向正在受到越来越多企业关注—— 双靶siRNA（Dual-target siRNA）。
Why dual-target?
从作用机制上看，双靶siRNA与传统单靶siRNA的作用机制本质相同：通过内吞作用进入细胞后经历内体逃逸释放到细胞质，siRNA与Ago2蛋白等复合形成RNA诱导沉默复合物（RISC），双链解旋后仅保留反义链（Anti-sense strand）与核心蛋白Ago2形成活性复合物。该复合物通过AS链与靶mRNA发生高度互补配对，Ago2随后在配对区域中央切割靶mRNA，使其被细胞内核酸酶进一步降解，从而阻断目标蛋白的翻译和表达，最终达到特异性抑制相关基因功能的效果。
（DOI: 10.59717/j.xinn-drugdisc.2026.100007）
真正发生变化的是疾病治疗策略。
过去相当长时间内，药物研发遵循的是“一种疾病—一个关键靶点”的思路。然而随着疾病机制研究的深入，人们逐渐发现：绝大多数复杂疾病并非由单一基因驱动，而是多个信号通路共同参与。
例如：肿瘤治疗中存在大量旁路激活与耐药机制；炎症疾病往往涉及多个细胞因子共同调控；代谢疾病通常由多个脂质代谢相关基因共同作用。
当一个靶点被抑制后，机体往往会启动补偿机制，导致治疗效果下降。因此，药物研发进一步追求同时干预两个关键靶点。
而双靶siRNA与传统的单靶siRNA相比，优势即在于通过单一分子同时沉默两个目的基因，从而实现多靶点、多通路协同抑制效应，提高疗效；并抑制补偿机制，降低耐药风险。
变化与不变
需要注意的是，双靶siRNA并不是对单靶平台的完全颠覆。相反，它大量继承了单靶siRNA已经成熟的技术体系。例如，siRNA序列设计原则、化学修饰体系、递送平台（包含肝内和肝外递送平台）。这些已在单靶siRNA中经验证有效的技术平台可充分沿用至双靶siRNA领域。
双靶siRNA领域新增的创新点主要集中在以下两个方面：
靶点组合选择：选择哪两个靶点组合在一起？两者是否存在协同作用？是否能够解决耐药问题？这些都会直接决定双靶产品的商业价值。
分子结构设计：如何把两个siRNA模块连接到同一个分子上？Linker如何设计？递送配体连接在哪里？连接顺序是否影响活性？这些都成为研发过程中新的问题。
（改编自Arrowheadpharma.com）
也正因为如此，双靶siRNA虽然建立在单靶平台之上，却形成了新的专利竞争空间，面对更复杂的专利布局策略上的考量。
以Arrowhead为例
Arrowhead在RNAi领域深耕十余年，已建立覆盖肝脏、肺、肌肉、脂肪组织和中枢神经系统等多个组织类型的研发管线，并拥有多个已授权或在审专利家族。在双靶siRNA领域也有一定专利布局，且拥有第一个开展临床试验的双靶siRNA管线：ARO-DIMER-PA，适合作为典型案例观察双靶siRNA领域的专利布局趋势。
Arrowhead专利申请情况概览
从公开专利申请来看，Arrowhead针对双靶siRNA中的多个技术特征开展系统性专利布局,构建围绕双靶各个角度的专利壁垒：
单靶序列：Arrowhead在免疫、代谢、心血管疾病、神经退行性疾病等领域广泛布局了众多靶点，如APOC3（PCT/US2018/050248家族）、PCSK9（PCT/US2024/017797家族）、IL33（PCT/US2025/053729家族）等
双靶序列：Arrowhead目前公开的代表性双靶管线包括APOC3-PCSK9（PCT/US2025/017533家族）、TSLP-IL33（PCT/US2025/053726家族）
递送配体：Arrowhead的递送配体涉及肝内递送配体，如靶向配体NAG（PCT/US2024/031757家族）和肝外递送配体，如αvβ6整合素配体（PCT/US2017/059550家族）；其中肝外递送配体包含脂质缀合物PK/PD调节剂，在心肌细胞、脂肪组织、中枢神经系统CNS以及骨骼肌等多种肝外组织都有布局（代表性专利家族PCT/US2025/039477 & PCT/US2024/010584 & PCT/US2023/068439等）
核苷修饰：5’环磷酸酯修饰 （PCT/US2017/036108家族）等
合成工艺：长链寡核苷酸合成方法（PCT/US2024/042155家族）、NAG配体制备方法（PCT/IB2022/056805家族）等
治疗方法：对应具体管线，Arrowhead还布局了治疗方法的专利，如非酒精性脂肪性肝病（PCT/US2023/065487家族）、APOC3相关疾病的治疗方法（PCT/US2020/044879家族）等
从以上专利布局情况可以看出，Arrowhead并不是把双靶siRNA视为一个单独产品，而是将其视为整个RNAi平台技术的延伸。
Arrowhead的双靶管线
截至目前，Arrowhead公开披露的双靶项目主要包括两条管线：
APOC3 + PCSK9，适应症为高脂血症及相关代谢疾病。二者均为脂质代谢领域的重要靶点，APOC3参与甘油三酯代谢、PCSK9参与LDL胆固醇调控，双靶同时抑制后，有望同时改善多个血脂指标。公开信息显示，该管线已于2025年10月在新西兰提交了I/IIa期临床试验申请，于2026年1月27日宣布正式启动并有第一个入组受试者，是目前Arrowhead进展最快的双靶siRNA管线
TSLP + IL33，适应症为哮喘及肺部炎症疾病。TSLP和IL33均属于重要的上游炎症因子，双靶联合抑制理论上能够比单靶获得更强的炎症控制效果。Arrowhead官网目前尚未公开该管线临床进展
新的专利布局问题
随着双靶siRNA领域研发项目的推进，一系列新的专利布局问题值得考虑：
已有的单靶siRNA专利，能否覆盖未来的双靶产品？在单靶siRNA领域，单靶siRNA序列专利即产品专利。但在双靶时代，情况发生了变化：一个双靶siRNA通常包含多个模块：单靶序列1、单靶序列2、linker、靶向配体、化学修饰等。此时单靶序列不再是产品本身，而是成为双靶产品的平台技术。那么，已布局的单靶序列权利要求中的开放式/封闭式描述、说明书如何进行术语定义，这些因素将会影响单靶专利未来能否覆盖双靶产品。
双靶siRNA平台专利与管线专利的布局考量：围绕一项核心平台技术，若意向有不同使用场景或不同的商业需求，应当如何进行专利布局？
从获得专利权的角度来看，为了满足创造性及支持等授权条件，应该如何设置实施例数据？使用同一个发明点的不同技术方案，在一个专利中保护还是分为不同的专利分别保护？各有什么利弊？
技术信息的对外披露需求与专利申请之间如何协调？随着研发过程的不断推进，产生的技术平台专利、具体产品专利应当如何考虑申请时机？可以如何考虑母案和分案申请等不同策略？
在本系列文章中，我们将结合Arrowhead的多个专利家族进行具体分析，与大家分享我们对于以上问题的观点。
* 以上文字仅为促进讨论与交流，不构成法律意见或咨询建议。
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