大约在2015年前后，利用 PROTAC进行靶蛋白质降解的前景开始显现。Gate Bioscience 的科学创始人Pat Sharp 表示，PROTAC 是“真正推动该领域发展的顺风车”，并促成了 Gate Bioscience 的成立。

Gate Bioscience 成立于 2021 年，致力于开发一种新型小分子疗法：分子门（Molecular Gates），可以从源头上清除致病的分泌蛋白或膜蛋白。

具体为，分泌蛋白和膜蛋白在被分泌到体内之前，会通过细胞内质网中名为分泌转运蛋白共同通道。分子门能够与分泌转运蛋白结合，并建立一个“门”，识别并阻止特定蛋白质穿过该通道，使其被细胞降解而不是分泌。

Sec61 是内质网（ER）中的一种膜蛋白。Gate Bioscience 设计的分子门可以结合 Sec61 上的某个位置，阻止特定蛋白质通过。这些“门”本质上是将蛋白质重新定向，使其通过细胞的天然清理机制进行降解。

分子门的基本理念建立在大约三十年前的研究基础上。20 世纪 90 年代初，盐野义制药和诺华各自独立发现了天然存在的 Sec61 抑制剂。

Sharp 工作的关键在于他如何通过结构上的微调来调控抑制剂的效力和选择性。2023 年，Sharp 参与发表了一篇论文，报道了一种能够选择性抑制炎症性细胞因子的化合物。该化合物通过与 Sec61 的特定位点结合，阻断了细胞因子通过 Sec61 通道的转运过程。

该领域面临的主要挑战之一，是如何实现对 Sec61 的“选择性阻断”，即只抑制某一个特定靶蛋白的生成。因为完全阻断 Sec61 会导致细胞死亡，而许多天然存在的 Sec61 抑制剂毒性过高，难以成为可用药物。目前有几个研究小组专注于针对不同靶蛋白研发更具选择性的化合物。

Gate Bioscience 公开其中一个项目针对的是朊病毒疾病中的朊病毒蛋白。

专利家族PCT/US2022/074209涉及Sec61选择性抑制剂，能够选择性抑制经由Sec61进行的特定疾病相关蛋白质的分泌，权利要求限定化合物的通式结构。实施例中描述了抑制朊病毒蛋白分泌和生物合成的化合物。

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