单靶siRNA序列专利通常被视为针对特定siRNA药物的产品专利，保护重点在于特定靶点及对应序列本身。但随着双靶siRNA这一新产品形态的出现，单靶序列的角色发生了变化：不仅对应独立产品，同时也是双靶siRNA的核心组件，与递送系统、化学修饰、linker等共同构成双靶产品的平台技术。因此，单靶siRNA序列专利在一定程度上也可被视为双靶siRNA的平台性专利资产。
在这一新的视角下，一个受到各方广泛关注的问题逐渐显现：既有单靶siRNA序列专利的保护范围，是否能够涵盖包含该序列的双靶siRNA分子。对于专利权人而言，这关系到既有序列专利在新产品形态下的保护边界及商业价值；而对于以他人现有序列为基础开发双靶siRNA产品的研发主体而言，也关系到双靶siRNA产品的自由实施空间。因此，该问题已成为当前双靶siRNA领域专利布局与FTO分析中的重要议题。
本文我们以Arrowhead的相关专利申请为例，结合Alnylam的专利实践，与大家分享我们对于上述问题的观察与思考，尝试探讨其对于双靶时代下单靶序列申请的撰写启示。
Arrowhead的专利实践
Arrowhead涉及APOC3 siRNA序列的专利家族PCT/US2018/050248
PCT/US2018/050248家族中涵盖了Arrowhead 2025年在美国获批上市的产品plozasiran，围绕plozasiran的序列进行了专利保护。该专利家族进入了CN、US、EP等多个地域，这里我们以CN和US成员为例：
其中2件US已授权成员的权利要求1分别为：
可以看出，2件专利的权利要求1中均使用了3个comprising这一开放式限定，意味着除了列举的组分外，还允许存在其他未提及的要素。第一个comprising意味着，RNAi agent除了所述的正义链和反义链（母案中还限定包括连接在正义链上的含N-乙酰半乳糖胺的靶向基团）之外，还允许新增其他的成分，字面上涵盖了双靶siRNA分子的情况。对于正义链和反义链描述中使用的comprising则表明，在上述核苷酸序列的基础上，两端还可以添加额外的核苷酸。
与US授权成员的权利要求形成鲜明对比的是，CN授权权利要求使用“由……组成”这一封闭式限定，意味着除了列举的组分外，不存在其他未提及的要素。也就是说，从字面上来看，无法在所述有义链、反义链、靶向基团的基础上新增其他组分，有义链和反义链也无法在所述序列的基础上在两端新增其他核苷酸。从字面上看，可能无法涵盖双靶分子的情况。
而在当前处于审查过程中的分案中，权利要求则使用了“包含”这一开放式限定，与US授权权利要求类似，字面上涵盖了双靶siRNA分子的情况。
另外，我们在CN母案的审查过程中观察到了一些有趣的现象：
虽然审查过程中，权利要求1中的3处“包含”均被修改为“由……组成”，但根据公开的审查档案分析，双方仅就有义链的封闭式限定进行了明确讨论。然而，对反义链和RNAi试剂整体、尤其是对RNAi试剂整体上的开放式限定“包含”，具体存在哪些问题、为何被修改为封闭式限定，并无明确记载，且申请人在提交修改的意见陈述书中，仍以“包含”描述反义链。
未来是否会在分案中进一步讨论对反义链和RNAi制剂整体（尤其是对RNAi制剂整体）的“包含”限定，审查员与申请人将如何交锋，将颇具观察价值。
Arrowhead涉及PCSK9 siRNA序列的专利家族PCT/US2024/017797
本专利家族进入了CN、US、EP等多个地域，各成员均处于审查过程中，这里我们以CN成员CN121548641A为例。权利要求中同样使用了3个“包含”的开放式限定，字面上涵盖了双靶siRNA分子的情况。
判断单靶序列专利是否可能涵盖双靶分子的形式，除了观察权利要求的描述，还需要通过说明书中的描述、尤其是术语定义来辅助判断。本申请虽未提及双靶概念，但对于序列长度的记载中，明确提及“有义链的长度可以是15至49个核苷酸；反义链的长度可以是18至49个核苷酸”，可以说涵盖了通常的双靶siRNA序列长度。
Alnylam的专利实践
Alnylam是siRNA领域最具代表性的玩家之一，不仅在已获批上市的siRNA药物中占据重要份额，围绕众多靶点和序列进行了系统的专利布局，同时也是较早开展双靶siRNA研究的主体之一。例如，其已布局多个涉及linker的专利家族，如PCT/US2016/042498、PCT/US2018/014213等，也存在保护具体靶点组合的专利家族PCT/US2010/049868。
前文我们讲到，从专利分析的角度看，判断单靶序列专利是否可能涵盖双靶分子的形式，不仅需要考虑权利要求中的限定方式，还需要结合说明书中的整体描述进行辅助判断。以下我们将重点观察权利要求中开放式与封闭式限定的使用情况，说明书中的术语定义，及是否涉及双靶相关技术方案的描述。
Alnylam涉及HBV siRNA序列的专利CN108064294B
本专利是CN首个siRNA专利无效案例，也是2022年度专利复审无效十大案件之一。根据2022-09-15的无效宣告请求审查决定(第58530号)，在修改的权利要求基础上维持专利权有效。
当前维持有效的权利要求1中使用了多处开放式限定“包含”，意味着“双链RNAi剂”除了所述的正义链、反义链、缀合在正义链3’-末端的配体外，还可以有其他成分；正义链和反义链除了权利要求1中的序列外，两端可能还可以添加额外的成分。
虽然正义链和反义链限定了较短的长度，但对双靶siRNA来说，可能存在将通过linker（尤其是化学linker）连接的两段序列解释为两条独立的链的空间，仅将HBV单靶部分对应为权利要求1中的正义链、反义链。
在说明书中，我们发现Alnylam对双链RNAi剂的术语定义也使用了“包含两个……核酸链”的开放式限定，字面上可能并未排除“双链RNAi剂”本身即包含更多核酸链，例如3条或4条的情况；但可能仍需考虑“双链RNAi剂”的“双”本身是否意味着有且仅有2条链。
另外，说明书中还涉及对双靶相关技术方案的描述。
结合权利要求的表述、说明书中的术语定义及对双靶相关技术方案的描述，我们认为当前维持有效的权利要求1在字面上存在一定的解释为涵盖双靶分子的空间。
但需注意，虽然本专利经历了无效程序，可以说维持有效的权利要求具有较稳定的范围，但授权确权过程中的争议点并未明确涉及是否能涵盖双靶分子，相关权利要求究竟应如何解释，仍有待后续实践进一步明确。
对双靶时代下单靶序列申请的撰写启示
随着双靶siRNA领域的快速发展，在先的单靶siRNA序列专利是否能够涵盖到后续双靶管线、增强双靶管线的专利壁垒强度，是领域内玩家尤为关注的话题。
尽管不同地域的法律要求和审查尺度不同，例如对支持的要求存在差异，但从专利布局的角度看，提前对相关应用场景进行考虑，能够有助于提升专利在新产品形态下的适应性和商业价值。
结合案例，我们认为权利要求撰写时，采用开放式限定可以为后续覆盖包含该序列的双靶siRNA分子保留解释空间。
与此同时，说明书中的铺垫及术语定义同样十分重要。对于序列长度的描述，记载足够宽泛的范围，使其能够涵盖包含双靶序列在内的更长分子；记载正义链或反义链能够与其他靶向序列、linker或其他组件缀合等。通过在说明书中预先铺垫上述内容，可以为后续主张双靶siRNA分子落入单靶序列专利保护范围提供更充分的文本支持，保留解释和争辩的空间。
Discussion
本文我们以Arrowhead和Alnylam的专利实践为研究对象，初步探讨了“单靶siRNA序列专利的保护范围能否覆盖双靶siRNA分子形式”这一问题，并尝试从中总结双靶时代下对单靶序列申请的撰写启示。
然而，围绕该问题仍存在诸多值得进一步研究和讨论的疑问：
- 即使权利要求从字面上不涵盖双靶分子形式，是否仍有可能存在等同侵权问题？
- 若前文中的开放式限定在专利授权确权过程中被修改为封闭式限定，是否意味着申请人放弃了涵盖双靶分子的保护范围、从而触发侵权判定中“禁止反悔”的原则？说明书中涉及的双靶描述是否可能被视为“捐献”了涵盖双靶的技术方案？
- 通过linker连接的两段序列，整体上应被视为一条链还是两条链？化学linker或核苷酸linker的情况下是否应作不同判断？相应地，权利要求中关于序列长度的限定又应如何适用？
- 单靶序列申请中双靶相关表述是否会影响自身未来可能布局的双靶产品申请的可专利性？
- ……
这些问题不仅涉及对具体的专利文本的解释，也与不同地域的审查及司法具体实践密切相关。目前，双靶siRNA领域相关公开案例仍相对有限，许多问题尚缺乏真实判例作为参考，答案仍有待未来回答，我们也将持续关注。如果读者对此问题感兴趣，也不妨共同关注未来相关案例所带来的新启示。
* 以上文字仅为促进讨论与交流，不构成法律意见或咨询建议。