IL-23抑制剂risankizumab
IL-23信号通路
白细胞介素-23（interleukin-23，IL-23）是一种天然存在的异源二聚体细胞因子，属于IL-12分子家族的成员，由特异性的IL23p19亚单位（IL-23A）和与IL12相同的IL12p40亚单位通过二硫键组成。
研究发现IL-23能够作用Th17细胞亚群诱导其产生IL-17，并可诱导Th1型细胞分化及产生促炎性细胞因子IFN-γ。因此IL-23/IL-17信号通路在慢性炎症形成过程中发挥着关键作用，其异常是导致自身免疫性疾病发生的重要机制。
基于对IL-23/IL-17信号通路的研究，研究人员开发了以IL23为靶点来治疗自身免疫性疾病的新疗法。
Risankizumab
Risankizumab是靶向IL-23A的人源化IgG1单抗，其能选择性地与IL-23的p19亚基结合并抑制IL-23与其受体的相互作用，阻断IL-23/IL-17信号通路来调节自身免疫反应。
Risankizumab最初由Boehringer Ingelheim（BI）开发用于治疗银屑病，2016年4月，AbbVie与BI达成合作协议，从BI处获得尚处于临床3期的risankizumab。
目前risankizumab由AbbVie和BI联合开发，AbbVie负责在全球范围内领导开发和商业化SkyriziTM。根据合作协议，AbbVie也从BI处获得了risankizumab相关的知识产权。
涉及risankizumab活性成分的专利家族
针对risankizumab抗体，2011年11月2日，BI 同一天递交了涉及抗IL23抗体的国际申请PCT/US2011/058869和美国申请US13287208（授权公告号：US8778346B2）。
美国的授权专利US8778346B2的权利要求1为：
保护一种抗IL-23 p19的抗体或抗原结合片段，限定了抗体重链和轻链的CDR序列。经过序列比对，其保护范围涵盖risankizumab。US8778346B2预计2031年11月到期。
PCT/US2011/058869进入中国国家阶段的专利申请CN107522784A，请求保护一种人源化抗IL-23 p19抗体，限定了抗体重链和轻链的CDR序列，并限定了抗体对IL-23结合的KD值。
CN107522784A仍处于审查阶段，尚未获得授权。
Risankizumab的治疗用途
银屑病
2019年4月，FDA批准risankizumab用于治疗成人重度至重度斑块状银屑病，其使用方法是在第0、4周分别给药一次，之后每3个月（12周）用药一次，剂量为150mg，皮下注射。
银屑病又称牛皮癣，是一种多种免疫细胞共同参与的慢性炎症性皮肤病，由于表皮细胞过度增长形成导致瘙痒和疼痛的磷片和斑块。
与正常人的相比，银屑病患者皮肤中IL-23表达显著上调，IL-23激活Th17细胞，释放炎性因子引起银屑病的症状。使用risankizumab后，IL-23对Th17细胞激活的作用被抑制，阻断IL-17等炎性因子的产生，从而有效控制银屑病的症状。
risankizumab的临床试验表现
Risankizumab的获批是基于包括ultIMMa-1、ultIMMa-2等在内的全球3期临床试验，这些试验旨在评估与安慰剂和ustekinumab相比risankizumab在治疗成人中度至重度斑块状银屑病中的安全性和有效性。
Ustekinumab也是针对IL-23/IL-17信号通路的单抗，其靶向IL-12和IL-23的p40亚基，目前是临床上广泛认可的治疗中度至重度斑块状银屑病的药物。
ultIMMa-1和ultIMMa-2研究结果的结果显示，在治疗16周后，接受risankizumab治疗的患者达到PASI 90（银屑病面积和严重程度指数改善90%）的比例高达75%，有近一半的患者（47%）达到了PASI 100（完全清除），显著高于安慰剂组和对照组（接受ustekinumab治疗）。
这些结果表明，risankizumab对银屑病具有较好的治疗效果，更利于患者疾病的改善。
涉及治疗用途的专利申请
为了更好地保护risankizumab的治疗用途，BI布局了大量的专利申请。
US10202448B2
US8778346B2（保护抗IL-23A抗体）的分案US10202448B2涉及一种治疗与IL-23表达增加相关病症的方法，包括向受试者施用如US8778346B2权利要求1中限定的抗体。
除银屑病外，AbbVie还在进行相关的临床试验，评估risankizumab在治疗克罗恩病和哮喘等疾病中的潜力。
哮喘适应症
2015年6月，AbbVie和BI开展了评价risankizumab在治疗重度持续性哮喘中的疗效和安全性的临床试验（NCT02443298）。该临床试验目前已经完成。
2016年4月13日，BI同时递交了涉及使用抗IL-23A抗体治疗哮喘的的国际申请PCT/US2016/027263和美国申请US20160304602A1。
US20160304602A1的权利要求1涉及施用抗IL-23A抗体治疗重度持续性哮喘的方法，该专利申请目前处于放弃的状态。
PCT/US2016/027263对应的中国专利申请CN107530425A，其权利要求1为：
请求保护一种治疗重度持续性哮喘的方法，包括向患者施用抗IL-23A抗体。
CN107530425A权利要求1请求保护的范围相关比较宽泛，该专利目前处于审查阶段，尚未获得授权。
克罗恩病适应症
目前,AbbVie和BI有多项评估risankizumab治疗克罗恩病的临床试验在进行当中，如NCT03105102和NCT03105128等。
针对该适应症，2017年10月11日BI递交了国际申请PCT/US2017/056082和美国专利申请US20180105588A1。
US20180105588A1的权利要求1为：
涉及一种诱导克罗恩病缓解的方法，限定施用抗IL-23A抗体，并限定了施用抗体的剂量。
PCT/US2017/056082目前尚未进入中国国家阶段。
结语
在自身免疫性疾病领域，除SkyriziTM外，AbbVie曾推出过“重磅炸弹药物”修美乐（Humira®）。Humira®为靶向TNFα的单抗，在治疗斑块状银屑病和其它免疫性疾病中占据着重要的地位。
目前，Humira®的核心专利已经到期，其面临着其生物类似药的激烈竞争，这对Humira®的市场造成较大的冲击。随着银屑病新药SkyriziTM的上市，以及未来可能的拓展适应症的获批，将为AbbVie的市场增长提供新的动力。
* 以上文字仅为促进讨论与交流，不构成法律意见或咨询建议。