抗体药物偶联物（Antibody-drug conjugate, ADC）既具有细胞毒性物杀伤力强大的特点，又结合了抗体高度的靶向性，一般能够在单独施用抗体或细胞毒性物的基础上进一步提高肿瘤药物的靶向性，同时减少毒副作用。因此ADC广受医药研发领域人员的关注，也是现阶段各个生物医药企业较为热门的申请内容。

保护ADC发明的专利申请中最重要的一个类别是针对ADC中连接子和细胞毒性物的结构（即linker-payload的结构）进行改造。这样的改造往往可以适用于不同靶点的抗体，因此类似于一个“平台”，可以在该平台上衍生出众多具有新结构的具体ADC。

ADC的结构一般可以概括为抗体-linker-payload，那么ADC的结构改造的创造性可以如何体现呢？我们将借助下面的案例进行初步探讨。

案情回顾

申请人MCSAF公司有一项名为“新型抗体-药物缀合物以及其在疗法中的用途”的专利申请（申请号为201480039685.9，以下简称“本申请”），其在2019年4月18日被审查员以不符合专利法第22条第3款的规定为由驳回。

被驳回时本申请的权利要求1包含如下的内容： 1、一种产物，其特征在于，所述产物符合式I，所述式I选自式IB1、IB2……

……其中，P为抗体或抗体片段、或者包含抗体或抗体片段的融合蛋白，其包含至少一个二硫桥……

……其中，基团

选自下列基团：……

审查员检索得到了对比文件1-2。对比文件1（WO2013/085925A1）也涉及了一种ADC，其中的连接子为马来酰亚胺连接双官能吡咯-2,5-二酮和吡咯烷-2,5-二酮。

与对比文件1相比，权利要求1的区别在于：基团A不同；并且基团A与S之间还存在亚甲基；还具有基团L。

因此，审查员认为该权利要求1所解决的技术问题仅仅是提供了一种与对比文件1结构类似的ADC。

由于对比文件1公开了双溴取代的吡咯-2,5-二酮或吡咯烷-2,5-二酮缀合抗体及细胞毒性剂，因此本领域技术人员有动机在此基础上选择苯衍生物或异烟酸衍生物，进而得到权利要求1所述的结构。同时，本申请并没有在说明书中记载权利要求1所述的ADC在活性或稳定性上优于马来酰亚胺连接子所制备的ADC。因此也没有取得预料不到的技术效果。

类似地，对比文件2（CN101490087A）涉及一种ADC：Ab-MC-Val-Cit-PAB-MMAE/MMAF。本领域技术人员有动机在对比文件2的基础上将双溴取代的吡咯-2,5-二酮或吡咯烷-2,5-二酮接头替换为双溴取代的苯衍生物或异烟酸衍生物。

针对上述意见，申请人则认为本申请提供了一种包含苯基或杂环（优选吡啶基团）的连接体的ADC，这与对比文件1-2涉及的基于马来酰亚胺连接子的ADC在结构上具有显著差异。

由此可见，本案的争议焦点在于在制备ADC时，将马来酰亚胺替换为苯基/吡啶结构是不是显而易见的简单替换。

复审委于2020年8月10日做出了复审决定，并对争议焦点给出了如下的意见：

（1）本申请权利要求1结构上的替换不是显而易见的。

这是因为对比文件1-2涉及的吡咯环结构与权利要求1所涉及的苯环、吡啶环结构具有不同的化学性质。例如，吡咯环结构容易在a位发生亲电取代反应，而吡啶环结构相对而言就更难发生亲电取代反应。因此，无法基于吡咯或吡咯烷基被双溴取代作为具有双官能接头的连接子，就能推测出双溴取代的具有环状结构的苯环和吡啶环也可以作为连接子，更不用说还可以在ADC中充当连接抗体和细胞毒性物的连接子了。

（2）本申请权利要求1的ADC效果不优于马来酰亚胺作为连接子的ADC对判断前者的创造性而言并不是必需的。

复审委认为，本申请的发明点在于提供一种双官能取代的苯环或吡啶环结构的连接子，这相对于现有技术来说是非显而易见的。在此情况下，并不要求证明权利要求1涉及的连接子必须有优于现有技术中马来酰亚胺连接子，因此本申请没有提供关于ADC的活性或稳定性更优的数据并不会影响对创造性的评价。

最终复审委撤销了对本申请的驳回决定。

TiPLab说

本申请是ADC结构改造，尤其是连接子结构改造相关专利申请的一个典型案例。从这里我们可以看到，连接子结构改造的创造性可以体现在与现有技术中连接子相比结构上的差异是否显而易见的。而判断“是否是显而易见”则重点在于评价现有技术在整体上是否给出了将区别特征应用到最接近现有技术中从而解决其存在的技术问题的启示，即现在技术是否给出了可以将区别特征（例如苯环或吡啶环结构）也应用于ADC所需的连接子中的启示。

可见在确定发明点的阶段，我们就要明确希望保护的ADC结构（一般主要体现在linker或者linker-payload）到底和检索到的最接近的现有技术相比，区别在哪里？即使存在区别，这样的区别是不是在现有技术涉及的结构上的简单替换，还是说这样的结构完全从反应机理或者空间结构上存在显著不同，本领域技术人员并无法由此及彼。

对这些问题做好准备，可以有助我们明确发明点，同时也可以有助于我们合理确定具体要提供哪些试验数据。如果希望保护的ADC结构与案例的情况类似，即ADC本身结构上就具有显著且非显而易见的差异，那么就可以适当减少提供对比例。而在结构差异很小的情况下，就不免需要提供更多的对比数据（例如和预计最接近的现有技术中的结构相比较），以便今后从“技术效果”的角度来争辩创造性。

*以上文字仅为促进讨论与交流，不构成法律意见或咨询建议。