基因组学发现转化为创新药物

Benlysta^®的活性成分为belimumab(贝利木单抗)，是一种人源IgG1γ单抗，可特异性结合可溶性B细胞刺激因子(BLyS)，阻止BLyS与B细胞结合，促进B细胞的凋亡，并实现治疗SLE的目的。

有趣的是，BLyS及其拮抗剂belimumab的发现得益于DNA测序技术的发展。

BLyS靶点的发现

在美国正式启动人类基因组计划的背景下，1992年，Human Genome Sciences(HGS)公司成立。

在成立后的3年内，HGS测序揭示了约77，000个新的基因序列，并从源自原代人嗜中性粒细胞文库中发现了编码肿瘤坏死因子(TNF）配体家族的新成员—HNEDU15基因。

HNEDU15也被称为TNFSF13B，编码Neutrokine alpha 2蛋白，随后改名为BLyS。研究发现BLyS可诱导B细胞增殖和分化，促进B细胞存活，且在免疫球蛋白种类的转换中也起重要作用。

鉴于B细胞在SLE发病机制中的重要作用，人们认为BLyS可能成为治疗SLE的候选靶标。

Belimumab抗体

2000年10月，HGS和Cambridge Antibody Technology(CAT)达成合作，共同开发针对BLyS的单克隆抗体。

CAT通过噬菌体文库以筛选与人BLyS结合的scFv，HGS利用其高通量测序技术来确定每个克隆的重链和轻链的序列，最终在2003年得到了以高亲和力结合BLyS的人源单抗“LymphoStat B”，即后来的belimumab。

围绕Belimumab抗体的专利布局

2001年6月15日，HGS与CAT共同递交了一件涉及特异性结合BLyS的抗体的PCT专利申请PCT/US2001/019110。

PCT/US2001/019110后来进入了中国国家阶段，并顺利获得授权(CN1279055C)，其权利要求1为：

可见，CN1279055C的权利要求1保护一种特异性结合BLyS蛋白的抗体，对抗体的氨基酸序列，以及靶标BLyS蛋白的氨基酸序列和组成进行了限定。

HGS在2001年6月15日同一天也递交了涉及特异性结合BLyS的抗体的美国专利申请，并且也顺利获得授权(US7138501B2)。

US7138501B2的权利要求1保护一种特异性结合BLyS蛋白的抗体，对抗体的第一种和第二种氨基酸的序列进行了限定。

在US7138501B2的基础上，HGS又递交了多件分案申请，其中US8101181B2的权利要求1保护一种降低B细胞增殖的方法。

获批成为首个治疗SLE的生物药

2006年8月，HGS和GlaxoSmithKline（GSK）达成了一项共同开发和商业化belimumab的协议。根据协议，GSK协助HGS进行belimumab的临床试验，两家公司平分临床试验的成本及之后产品销售获得的利润。

皮下注射剂型

此前获得FDA批准的Benlysta^®的剂型为静脉滴注用冻干粉。通过静脉内输注的抗体易受抗体的理化性质及输注流体体积的限制。

2008年10月开始，GSK与HGS启动了针对belimumab皮下注射给药方式的临床试验。

2017年6月，FDA批准Benlysta^®的皮下注射剂型用于治疗接受标准治疗的活动性，自身抗体阳性SLE的成人患者。该剂型的获批，使患者在家可自行给药，而无需每周去医院或诊所由医疗保健人士协助进行输液，提高了患者的顺应性。

围绕皮下注射剂型的专利保护

GSK进行了积极的专利布局来保护该皮下注射剂型。

例如，2015年5月15日，GSK递交了一项涉及抗体制剂的PCT专利申请PCT/IB2015/053602，该申请之后分别进入了中国、美国、EP等国家和地区。

例如，其中国国家阶段的申请CN106661111A的权利要求1为：

可见，该申请涉及一种抗原结合蛋白的药物制剂，并涵盖了FDA批准的说明书中的组分。

类似地，同一家族的美国申请US20180289804A1的权利要求1请求保护一种药物制剂，包含200mg/mL的抗原结合蛋白、10mM的组氨酸、115mM的氯化钠、25mM的L-精氨酸及0.01%的非离子表面活性剂，pH为6.0±0.5，同时还限定了抗原结合蛋白重链和轻链的CDR序列。

如果这些围绕特定制剂的专利申请获得授权，会将Benlysta^®的专利保护期至少延长到2035年。

联合用药

目前，GSK正在进行Benlysta^®与Rituxan(rituximab，利妥昔单抗)联用治疗舍格伦综合征（Sjogren’s syndrome）的2期临床试验。

舍格伦综合征是与SLE的症状及严重程度类似的自身免疫性疾病，B细胞在其中也发挥着重要的作用。

Rituximab可直接结合B细胞表面抗原CD20，诱导B细胞的凋亡，是强效的B细胞耗竭剂。belimumab不直接与B细胞结合，而是通过BLyS间接靶向B细胞，发挥清除B细胞的作用。

两者通过不同但是互补的机制，协同作用消除外周血中快速增加的B细胞，达到治疗疾病的目的。

围绕联合用药的专利保护

针对该联合用药的方案，GSK也积极进行了专利布局。

例如，2016年9月21日，GSK递交了一项涉及抗CD20抗体和抗BLyS抗体联合给药的PCT专利申请PCT/EP2016/072443。

PCT/EP2016/072443对应的美国专利申请US20180265588A1的权利要求1为：

可见，其请求保护抗CD20结合抗体与抗BLyS结合抗体组合治疗自身免疫性疾病。

该PCT申请也进入了中国国家阶段(CN108350074A)，其权利要求1也涉及抗CD20结合抗体与抗BLyS结合抗体组合治疗自身免疫性疾病。

科学技术的发展是药物研发的动力

科学技术的发展是药物研发的动力，DNA测序、分子克隆等分子生物学技术的发展，人类基因组计划的开展，及当前“精准医学”的发展，为靶向药物开发贡献了有价值的数据。

另一方面，为了获得与创新贡献相匹配的收益，新药研发者也需要在产品立项、研发及上市的全过程中做好规划，形成有效的专利组合。

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