RMC-5127（Revolution Medicines）

RMC-5127（Revolution Medicines）是一种口服三元复合体抑制剂，可以选择性抑制激活状态（ON，GTP-bound）的 KRAS G12V，RMC-5127通过非共价方式结合到伴侣蛋白 Cyclophilin A（CypA）上，形成二元复合体，然后与 KRAS G12V(ON) 结合，生成高亲和力的三元复合体，实现在空间构象上阻断 KRAS 与其下游效应蛋白的结合。

RMC-5127在细胞系和多种患者来源的异种移植模型中（非小细胞肺癌 NSCLC、胰腺癌 PDAC、结直肠癌 CRC）均实现了肿瘤消退，并在脑内异种移植瘤模型中展现出抗肿瘤活性，显示其具有穿越血脑屏障的能力。该药物目前正在进行首次人体试验。

Revolution公司有一个三重复合抑制剂平台，可以定制结合不同突变的 RAS(ON) 抑制剂，Revolution已经利用此平台合成了一系列RAS(ON) 选择性抑制剂。

可能相关的专利家族PCT/US2024/050922涉及RAS抑制剂的通式结构，定义了多个取代基结构，在说明书中画出了上千个分子，其中包括了RMC-5127，在效果例中描述了这些分子对不同Kras突变体的抑制作用，并对比了对突变体和野生型Kras的抑制作用。

AZD0022（阿斯利康）

AZD0022是一种口服 KRAS G12D选择性抑制剂，能够同时作用于KRAS的激活状态（ON，GTP-bound）和失活状态（OFF，GDP-bound），是目前少数针对 G12D 突变的候选药物。

G12D突变约占所有KRAS突变的26%，AZD0022 在多种癌症类型的 KRAS G12D 异种移植模型（包括细胞系和患者来源）中表现出广泛的抗癌活性和肿瘤持续消退，当与 EGFR 抗体西妥昔单抗联用时可以进一步改善其疗效。目前，该药物正在 I/IIa 期 ALAFOSS-01 临床试验，作为单药疗法以及与 EGFR 抑制剂联合用于治疗胰腺癌、 结直肠癌和非小细胞肺癌患者。

AZD0022（之前名为 UA022）是阿斯利康于 2023 年以4.19亿美元从祐森健恒许可而来。祐森健恒成立于2020年1月，聚焦于开发治疗癌症和自身免疫疾病的新药。

可能相关的专利家族PCT/CN2023/073182涉及通式化合物，其中一个中国成员已获得授权，权利要求1保护三个具体化合物，从属权利要求保护具有不同手性的分子，该家族的最早申请人是南京明德，目前申请人是祐森健恒，双方于2021年达成共同开发小分子创新药的合作。

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