华大概述
华大成立于1999年,是全球领先的生命科学前沿机构,以“产学研”一体化的发展模式引领基因组学的创新发展,通过遍布全球100多个国家和地区的分支机构,与产业链各方建立广泛的合作,将前沿的多组学科研成果应用于医学健康、资源保存、司法服务等领域。同时,为精准医疗、精准健康等关系国计民生的实际需求提供自主可控的先进设备、技术保障和解决方案。
华大旗下子公司华大智造专注于生命科学与医疗健康领域仪器设备、试剂耗材等相关产品的研发、生产和销售。依托华大的实力,华大智造已启动多个跨组学平台项目,包括测序平台、质谱平台、影像平台等多个方向,立志于成为全球跨组学仪器研发制造行业的领导者。
华大旗下子公司华大基因则是全球领先的基因组学类检测和研究服务商,主要营业模式为:通过基因检测、质谱检测、生物信息分析等多组学大数据技术手段(例如依托华大智造提供的平台提供数据分析和输出),为科研机构、企事业单位、医疗机构、社会卫生组织等提供研究服务和精准医学检测综合解决方案。
基因测序产品和专利分析
众所周知,基因测序市场之前一直被少数外企所把持且存在“一家独大”的问题,而华大作为我国本土企业,一直积极想要攻破上游设备受限于人的现状,在收购了美国公司Complete Genomics(简称CG)后,基于CG公司的测序技术开发了DNBseq测序技术,并以此作为核心优势。
华大基于其DNBseq测序技术研发高通量基因测序仪。DNBseq测序技术是通过仪器气液系统先将DNA纳米球(DNA nanoball, DNB)泵入到规则阵列芯片(Patterned Array)并加以固定,然后泵入测序模板及测序试剂。测序模板与芯片上的DNB纳米球的接头互补杂交,在DNA聚合酶的催化下,测序模板与测序试剂中的带荧光标记的探针相结合。然后由激光器激发荧光基团发光,不同荧光基团所发射的光信号被相机采集,经过处理后转换成数字信号,传输到计算机进行处理,可以获取待测样本的碱基序列信息。
DNBseq测序技术的流程如下图所示,与其他现有测序技术相比,比较突出的特点是完美结合了DNB纳米球的低错误积累和规则阵列芯片的高信号密度,大幅提高检测的准确性。
基因测序市场从来不是一个单纯的本土市场,为了能够基于核心技术优势站稳脚跟,华大不仅基于其核心技术研发基因测序仪,而且同步进行全球专利布局。以专注于DNBseq测序技术研发基因测序仪的子公司华大智造为代表,其申请技术专利590余项,其中,PCT申请占11%,已经进入美国和欧洲的专利申请分别占11%和12%。
目前,华大智能基于DNBseq测序技术所推出的基因测序仪能够提供全程一站式精准测序,并配备自动化应用分析模块,操作简捷。产品包括DNBSEQ-T7、MGISEQ-2000、MGISEQ-200、MGISEQ-2000 FAST。
以基因测序仪MGISEQ-2000为例,华大智造所提供的基因测序仪的基本结构包括:光学模块、生化流体模块、电子与机械自动化模块、软件操控模块。其中,光学模块包括激光光源和拍照系统,例如下图中的激光器和高分辨率相机。生化流体模块包括生化试剂、流体管道等,例如下图中注射泵、双载片平台、试剂和穿刺系统、试剂盒。电子与机械自动化模块用于控制光学模块、生化流体模块中的组件移动。软件操控模块用于控制光学模块、生化流体模块、电子与机械自动化模块之间协调工作。
相应的,华大智能所布局的专利家族中,仪器设备类家族专利中超半数以上都直接与基因测序仪相关,这说明华大智能在生命科学与医疗健康仪器设备领域主要关注于基因测序,推测这是因为华大早期研发仪器设备的目的在于服务其强大的基因数据分析,基因数据分析是离不开其分析工具-基因测序仪的,这就如同华为虽然是做通信起家,但为了不受困于他人而造芯是一个道理。
华大智造布局的基因测序仪有关的专利家族中,涵盖了测序芯片的结构与制造、承载和支撑平台、光学系统、芯片加载装置等基因测序仪构成所需的各个部件。 华大智造的代表专利举例如下:
以CN110387321A为例,其公开了一种适用于DNBseq测序技术的基因测序芯片,能够解决传统测序芯片整体液流通道尺寸较大以及玻璃片与硅片直接黏连造成的错位和留存气泡的问题。
具体地,所述基因测序芯片包括芯体,芯体包括硅片和盖片,硅片和盖片之间通过光固化层密封。盖片朝向所述硅片的下表面上开设至少两个凹槽,每一凹槽和硅片的上表面之间形成密闭的通道。硅片在每一通道的对应区域设有进口、出口以及若干反应池。其中,进口和出口将通道与外部相连,每一反应池用于捕获并固定DNA分子(如DNB纳米球)。
以专利CN209052715U为例,其公开一种支撑平台以应用于基因测序仪,能够满足高通量基因测序仪分辨率高的要求,解决现有基因测序仪的光学系统与芯片对准出现偏差无法清晰成像的问题。
具体地,所述支撑平台包括芯片平台、光学平台及承载两者的支撑系统。支撑系统设有底板和垂直安装在底板上的背板、左侧板和右侧板。芯片平台安装在底板上方的支撑台上,光学平台安装在背板、左侧板、右侧板围成的顶面上,且光学平台和芯片平台相互平行。如此支撑平台能够具有较好的支撑刚度,使得光学平台、显微物镜与芯片平台始终保持良好一致的平行度,获取荧光照片的质量高。
总结
华大以其收购的CG公司的基因测序技术作为起点独创了DNBseq测序技术,并以DNBseq技术作为核心优势推出一系列高通量测序仪。华大智造作为华大发展上游设备产业的子公司,围绕DNBseq技术及所推出的高通量测序仪积极进行全球专利布局,从而使得华大在国际市场占据有一席之地,改变了国内企业在测序服务业受国外上游设备提供商限制的状态。