案件背景
本期的案例主要涉及一件名称是“修饰的氟化核苷类似物”的授权专利，申请号为CN200480019148.4。
这件授权专利的独立权利要求1具体保护了一种氟代甲基核苷的通式，限定了该通式中的碱基为嘧啶碱基，同时限定了嘧啶碱基的结构通式，并将R3定义为H，R4定义为OH或NH2。
从属权利要求2-5，在权利要求1的基础上分别进一步限定了R7和R1O的基团类型，均未限定R4的基团类型。权利要求2-4均限定R1O为磷酸酯基。
独立权利要求13和14引用了权利要求1的核苷，保护了其合成方法。
在上述权利要求中，权利要求1的R4限定为OH或NH2，也就是说，权利要求1的保护范围，涵盖了符合该通式限定的(2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基胞苷和(2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基尿苷；独立权利要求13和14引用了权利要求1，也涵盖了碱基是胞嘧啶和尿嘧啶两种情况。同样地，由于未限定R4，从属权利要求2-4保护了甲基胞苷的磷酸酯衍生物和甲基尿苷的磷酸酯衍生物。
2017年，无效请求人对上述专利的有效性提出异议。在无效审查过程中，专利权人提交意见陈述书，明确放弃授权公告文本中的权利要求1、5、7-12和15-16，保留权利要求2、3、4、6、13和14。
2018年，合议组作出决定，宣告权利要求13和14因不符合专利法第26条第4款的要求而无效；保留的权利要求2-4和6继续维持有效。
合理推测的保护范围不能涵盖“效果坏点”
争议焦点
在这件专利的无效过程中，针对“权利要求得不到说明书支持”的问题，双方争议的焦点为根据(2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基胞苷（下称“化合物1”）的抗病毒活性能否合理推测(2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基尿苷（下称“化合物2”）也具有类似的活性。
请求人无效理由
本专利的权利要求1中涵盖了化合物2，然而说明书中仅公开了化合物1的合成制备及其抗病毒活性的效果，未公开化合物2的相关信息，因此本领域技术人员无法得知化合物2是否已经成功合成、如何合成以及是否具有与化合物1相同的活性。
此外，本专利发明人Jeremy Clark发表的论文证据13（Design, Synthesis, and Antiviral Activity of 2’-Deoxy-2’-fluoro-2’-C-methylcytidine, a Potent Inhibitor of Hepatitis C Virus Repliction，Jeremy L. Clark等，J. Med. Chem, 第48卷，第5504-5508页，2005-07-26）中也记载了化合物2没有抗HCV活性，而在相同的实验测定中化合物1具有明显的抗病毒活性。
因此，无效请求人认为权利要求1-5、7-11、13-16得不到说明书的支持。
权利人争辩理由
关于合成，本领域技术人员根据其掌握的普通技术知识能够根据说明书中公开的方法（实施例1和实施例2）制备出尿苷化合物。
关于抗病毒的活性，首先，本专利的化合物1和化合物2具有相似的结构，本领域技术人员能够根据胞苷化合物的效果预测结构相似的尿苷化合物的活性效果；其次，现有技术证明了天然的胞苷等多种胞苷类似物可以通过胞苷脱氨酶转化成相应的尿苷化合物，而本申请验证了化合物1的抗病毒活性，本领域技术人员可以确定化合物2具有相同的活性效果；再者，根据反证14（索非布韦欧洲上市许可文件）可知，索非布韦即(2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基尿苷三磷酸酯，具有抗HCV病毒活性。
因此，权利人认为本领域技术人员根据化合物1的抗病毒活性能够合理预测化合物2具有类似的活性。
结论
1) 合理推测的保护范围不能涵盖“效果坏点化合物2”
本专利中的化合物1与化合物2，结构上的差异仅体现为权利要求1通式中的R4不同。当R4为NH2时，碱基为胞嘧啶碱基，当R4为OH时，碱基为尿嘧啶碱基。现有技术反证10（Cytosine and Orotic Acid in Urine of Immunodeficient Children, Gordon C. Mills等，Clin．Chem．，第25卷，第3期，第419-424页，1979年）记载了胞苷或脱氧胞苷经胞苷脱氨酶进行脱氨后，形成尿苷和脱氧尿苷。基于优先权日（2003年05月30日）前的现有技术可知，胞苷类似物存在向尿苷类似物转化的可能。因此，在两类核苷类似物之间存在密切关联的情况下，专利权人基于化合物1的活性效果推测化合物2及其衍生物具有类似活性，在技术上存在合理性。
同时，反证14中记载的索非布韦，是一种核苷酸前体药物，其在体内经过代谢形成具有药物活性的尿苷类似物三磷酸酯（对应权利要求1中R4为OH的情况）。由此也进一步证明了，权利要求1中概括的氟代胞苷及其磷酸酯衍生物与氟代尿苷及其磷酸酯衍生物之间，无论在结构方面还是性质方面都存在密切的关联。因此，基于说明书实施例中验证的化合物1具有抗病毒的效果，原则上能够合理推测化合物2及其磷酸酯衍生物具有类似活性。
然而在本案中，无效请求人提供的证据13，为本专利发明人之一Jeremy Clark发表的论文，其中验证了化合物2并不具有与化合物1类似的抗病毒活性。虽然证据13的公开日在本案的优先权日之后，但其性质属于对本专利实验效果的验证，是通过在后的重复试验修正了本领域技术人员关于“结构相似与活性类似”具有密切关联的推测，即“化合物1和2结构相似”与“它们具有类似活性”之间的关联并非必然。
所以，在证据13明确了化合物2不具有抗病毒活性的情况下，将其概括并纳入权利要求的保护范围，一方面与权利人在申请日前对现有技术的贡献不相适应；另一方面，也会阻碍公众利用该部分技术进行其他研究，侵犯了公众的合法利益。因此，权利人不应享有对化合物2的相关权益。
权利要求13和14引用了权利要求1，它们保护了化合物2的合成方法，即其保护范围包含了不能解决技术问题的技术方案，因此得不到说明书的支持，不符合专利法第26条第4款的规定。
2) 合理推测且无相反证据，能够保护“化合物2的磷酸酯衍生物”
从属权利要求2-4在权利要求1的基础上分别限定了R7为H，R1O为磷酸酯基，它们的保护范围涵盖了化合物2的磷酸酯衍生物，均不包括化合物2。同时，反证14证明了(2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基尿苷三磷酸酯（索非布韦）具有药理活性，且该化合物落入权利要求2-4的保护范围。
尽管证据13证明了化合物2不具有抗病毒活性，但其仅验证了化合物2，并没有证据表明权利要求2-4保护的化合物2的磷酸酯衍生物不具有抗病毒活性。因此，基于前述化合物1的活性效果推测化合物2及其衍生物具有类似活性，在技术上存在合理性，且无相反证据的情况下，权利要求2-4能够得到说明书的支持。
最终，合议组作出审查决定，宣布权利要求13和14因不符合专利法第26条第4款的要求而无效；保留的权利要求2-4和6继续维持有效。
“效果坏点”与权利要求概括范围合理性的关系
由本案可以看出，当权利要求的概括范围大于说明书中具体验证的内容时，“效果坏点”对于说明书支持权利要求具有破坏性作用。
例如在本案中，尽管以本申请优先权日前的现有技术能够合理推测化合物2及其磷酸酯衍生物具有类似的抗病毒活性。然而，由于日后涉案专利发明人自己发表的论文，明确证实了化合物2不具有药理活性（即化合物2为“效果坏点”），导致权利要求13和14保护了不能解决相应技术问题的技术方案，破坏了其在支持层面的稳定性。
这也提醒我们，首先，在进行授权前景或无效前景分析时，想要掌握针对性破坏其稳定性的证据，以相关发明人作为切入点可能是个不错的选择。
其次，为了避免由于后续效果验证，证实概括的保护范围存在“效果坏点”，导致权利要求不稳定的情况出现，在撰写申请文件时，还应围绕发明的核心尽可能地撰写具有不同层次、涵盖不同保护范围的权利要求，保证在出现类似情况时，有能够选择的后退方案。
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