支持问题是抗体类药物专利申请，尤其是通过CDR序列限定的单克隆抗体的权利要求中非常常见的问题。TiPLab磨杵君将在本篇初步地讨论这一问题，首先说一个抗体药物专利申请中涉及支持类挑战的典型故事：
第五个故事 辉瑞大药厂、安进弗里蒙特公司VS复审委
这是一个复审案件，名称为“抗CTLA-4的人单克隆抗体”（申请号CN99813642.5），原审部门以权利要求1-7、10-11、13-19不符合专利法第26条第4款的规定为由驳回了本申请。其中，权利要求1请求保护的技术方案为：
- 一种结合细胞毒性T淋巴细胞抗原4(CTLA-4)的单克隆抗体或其抗原结合片段，其中的抗体或片段以大约100nM或更低的IC50抑制人CTLA-4与B7-2之间的结合，其中所述抗体包含重链和轻链，其中所述重链的CDR1、CDR2和CDR3氨基酸序列以及所述轻链的CDR1、CDR2和CDR3氨基酸序列选自：
- 分别示于SEQ ID NO：73的重链CDR1、CDR2和CDR3氨基酸序列和示于SEQ ID NO：95的轻链CDR1、CDR2和CDR3氨基酸序列；
- 分别示于SEQ ID NO：74的重链CDR1、CDR2和CDR3氨基酸序列和示于SEQ ID NO：88的轻链CDR1、CDR2和CDR3氨基酸序列；
- 分别示于SEQ ID NO：75的重链CDR1、CDR2和CDR3氨基酸序列和示于SEQ ID NO：89的轻链CDR1、CDR2和CDR3氨基酸序列；
- 分别示于SEQ ID NO：76的重链CDR1、CDR2和CDR3氨基酸序列和示于SEQ ID NO：92的轻链CDR1、CDR2和CDR3氨基酸序列；
- 分别示于SEQ ID NO：77的重链CDR1、CDR2和CDR3氨基酸序列和示于SEQ ID NO：93的轻链CDR1、CDR2和CDR3氨基酸序列；
- 分别示于SEQ ID NO：78的重链CDR1、CDR2和CDR3氨基酸序列和示于SEQ ID NO：90的轻链CDR1、CDR2和CDR3氨基酸序列；
- 分别示于SEQ ID NO：79的重链CDR1、CDR2和CDR3氨基酸序列和示于SEQ ID NO：91的轻链CDR1、CDR2和CDR3氨基酸序列；和
- 分别示于SEQ ID NO：80的重链CDR1、CDR2和CDR3氨基酸序列和示于SEQ ID NO：96的轻链CDR1、CDR2和CDR3氨基酸序列，
其中所述抗原结合片段的重链和轻链包含分别跨越所述抗体的重链和轻链的CDR1到CDR3的氨基酸序列。
驳回决定认为：权利要求1请求保护一种结合细胞毒性T淋巴细胞抗原4(CTLA-4)的单克隆抗体或其抗原结合片段，然而，不同抗体片段的功能并不完全相同，本领域技术人员难以预期哪些抗原结合片段具有上述特性，并且本领域技术人员难以预期高变区能够与任意的框架区匹配并具有所述“以大约100nM或更低的IC50抑制人CTLA-4与B7-2之间的结合”的活性，因此权利要求1限定的涉及抗原结合片段的技术方案得不到支持，不符合专利法第二十六条第四款的规定。
根据驳回决定，申请人将权利要求1进行了修改，修改后的权利要求1为：
- 一种结合细胞毒性T淋巴细胞抗原4(CTLA-4)的单克隆抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体包含重链和轻链，其中所述重链包含示于SEQ ID NO：80的CDR1、CDR2和CDR3氨基酸序列，所述轻链包含示于SEQ ID NO：96的CDR1、CDR2和CDR3氨基酸序列，其中所述抗原结合片段的重链和轻链包含分别跨越所述抗体的重链和轻链的CDR1到CDR3的氨基酸序列。
针对修改后的权利要求1，复审委审查后认为，根据说明书的描述，本专利申请利用XenoMouse转基因小鼠制备了13株抗CTLA-4的全人源单克隆抗体，并且确定了所述抗体的序列结构信息及其中含有的CDR区序列，还通过具体实验验证了抗体对CTLA-4的结合亲和力以及抑制CTLA-4与其配体B7-1或B7-2结合的IC50的结果。结果显示人单抗11.2.1特异结合CTLA-4，并对CTLA4/B7.2和CTLA4/B7.1的竞争也结果良好。相应地，修改后的权利要求1采用了抗体结构域与功能相结合的限定方式，所述抗体为结合CTLA-4的单克隆抗体或其抗原结合片段，并进一步限定了轻链3个CDR区和重链3个CDR区的氨基酸序列，其对应于说明书记载的具有治疗活性的人单抗11.2.1。
复审委同时认为，本领域技术人员根据公知常识均知悉，虽然不同框架区的选择可能会对单克隆抗体的结合活性有一定程度的影响，但框架区序列和构象的保守性使得其通常不会对单克隆抗体的抗原结合功能产生决定性的影响，从而使抗体具有截然不同的活性效果，因此只要6个CDR区正常的呈现在常规的单克隆抗体分子框架结构中，理论上就可以保证其基本的抗原结合功能。换句话说，修改后的权利要求1限定了6个CDR区的氨基酸序列，就能认为其具有相应的基本的抗原结合功能，并且说明书中记载了对应的具有治疗活性的人单抗11.2.1，因此修改后的权利要求1能够得到说明书的支持，符合专利法第二十六条第四款的规定，并撤销了原审部门作出的驳回决定。
TiPLab磨杵君分享这个案例的主要原因是本专利申请是典型的采用“功能性限定+序列限定”撰写方式对抗体进行限定的案例，采用这种撰写方式能否得到说明书的支持一直算是本领域富有争议的一个热点问题。在目前的专利申请实践中，TiPLab磨杵君认为审查员们并不排斥类似“功能性限定+序列限定”的撰写方式，但是对于这类权利要求得到说明书支持与否的判断标准在日趋清晰而严格：对抗体而言，说明书中需要列举足够数量的、具体的抗体的实施例，并相应地验证它们的功能，使本领域技术人员能够据此明确抗体的序列结构与功能之间的对应关系，此时这种撰写方式限定的抗体权利要求才能够得到说明书支持。
具体到本案，申请人将并列技术方案删除，只保留了与实施例中记载的人单抗11.2.1相对应的技术方案，从而克服了所谓本领域技术人员不能预期哪些抗原片段具有特定特性的问题，终于撤销了驳回。换个角度，如果当时在撰写说明书时或者多有一些对应于权利要求中技术方案的抗体的效果数据，或者在说明书中从机制的角度阐述何种结构特征就能对应何种功能，那么还能够争取更大的保护范围。
为了更好地说明对该撰写方式的判断标准，TiPLab磨杵君再简略地列举一个反例：
第六个故事 ATYR医药公司、盘古生物制药有限公司VS 复审委
这仍然是一个复审案件，名称为“与苯丙氨酰-α-tRNA合成酶的蛋白片段相关的治疗、诊断和抗体组合物的创新发现”（申请号CN201180031304.9），原审部门以权利要求1-26不符合专利法第26条第4款的规定为由驳回了本申请。其中，权利要求1请求保护的技术方案为：
- 治疗组合物，包含长度为至多约240个氨基酸的分离的氨酰-tRNA合成酶(AARS)多肽，所述多肽包含SEQ ID NO:45、12、19或43，或者与SEQ ID NO:45、12、19或43相差1、2、或3个氨基酸的置换、缺失和/或添加，其中所述多肽具有细胞外信号传导活性并且具有至少约5mg/mL的溶解度，并且其中所述组合物以蛋白基计具有至少约95％的纯度，并小于约10EU内毒素/mg蛋白。
显而易见地，本专利申请的权利要求1也是通过“功能性限定+序列限定”的撰写方式进行限定的。由于提复审请求时申请人没有对权利要求进行任何的修改，复审委直接对上述权利要求1进行了审查，复审委的合议组认为根据说明书的记载仅能说明SEQ ID NO：12、43、19、45多肽本身及带有不干扰被标记蛋白的功能或细胞内加工过程的标签具有细胞外信号传导活性，不能认为除此以外的在所述多肽两端添加了任意氨基酸的技术方案也具有同样的功能，并且说明书既没有对所述序列的活性中心、功能结构域等进行鉴定，也没有针对不必要或不影响功能活性的位置提供充分依据。因此，本领域技术人员根据说明书的内容难以预期所述多肽均具有所述功能活性，权利要求1得不到说明书的支持，不符合专利法第26条第4款的规定，最终维持了驳回决定。
此外，基于对上述的两个案例的讨论，TiPLab磨杵君认为对于支持问题我们还能进一步地作以下的思考：支持问题的本质是权利要求所请求保护的技术方案是否以说明书为依据，权利要求书中每一项权利要求请求保护的技术方案应该是本领域技术人员能够从说明书公开的内容中得到或概括出的技术方案。可见要么是说明书中记载有含相应的技术方案的实施例及效果数据，要么是从说明书中记载的内容中（无论是发明内容还是实施例的各个部分也无论是介绍机制还是罗列结果）能够合理概括出技术方案，才能满足所谓支持的要求。否则，为了获得授权或在无效阶段为了维持专利权，就很有可能需要缩小甚至放弃不能得到支持的权利要求。TiPLab磨杵君觉得抗体发明的支持问题看来也很不简单哦，有关支持问题的其他典型案例请见下回分解。
* 以上文字仅为促进讨论与交流，不构成法律意见或咨询建议。