TiPLab - 罗氏的新一代口服选择性雌激素受体降解剂 giredestrant

12月10日，罗氏公布了 giredestrant 作为ER阳性、HER2阴性早期乳腺癌患者辅助内分泌治疗的 III 期 lidERA 研究的积极数据：与标准内分泌治疗相比，辅助使用 giredestrant 显著降低了浸润性疾病复发或死亡的风险达 30%，有望成为 ER 阳性早期乳腺癌新的标准内分泌疗法。

在全球范围内每年有 230 万女性被诊断患有乳腺癌，乳腺癌是女性癌症相关死亡的首要原因，也是第二大常见癌症类型。雌激素受体（ER）阳性乳腺癌约占乳腺癌病例的 70%，特征是肿瘤细胞具有能与雌激素结合的受体，从而促进肿瘤生长，高达三分之一的患者在接受辅助内分泌治疗期间或之后会出现复发。

过去 30 年来，ER 阳性乳腺癌的内分泌治疗药物通常包括3类：选择性雌激素受体调节剂（SERM，例如：他莫昔芬）、芳香化酶抑制剂（AI，例如：阿那曲唑、来曲唑、依西美坦）和选择性雌激素受体降解剂（SERD，例如：氟维司群）。

SERM通过竞争性抑制雌激素与 ER 的结合发挥作用，AI通过抑制芳香化酶（一种将雄激素转化为雌激素的酶）来阻断雌激素的生成。而SERD的机制不同于前两者，作为一种ER拮抗剂通过阻止SERD-ER复合物转移到细胞核而阻止基因转录，SERD-ER复合物会被蛋白酶体降解，使其能更好解决耐药性问题。

参见：https://doi.org/10.1038/s41523-023-00523-4

Giredestrant（GDC-9545）是一种含碱性侧链的非甾体类SERD，其口服生物利用度较高，与ER结合可引起ER构象变化，导致ER受体疏水区暴露，使其成为蛋白降解的靶点。碱性侧链可能与其较高的生物利用度和耐受性相关。

从此次公布的临床结果来看，giredestrant 是首个也是目前唯一一个在辅助治疗中显示出优异无浸润性疾病生存期（iDFS）的口服选择性雌激素受体降解剂，是 20 多年来内分泌治疗领域取得的首个重大进展。

SERD仍是基于占据驱动，目前，多款基于催化而非占据机制的PROTAC分子也在临床研究中，其中进展最快的vepdegestrant（ARV-471，Arvinas）已经递交了NDA申请且已获得FDA正式受理，用于治疗ER+/HER2-、ESR1突变，且既往使用过内分泌治疗的晚期/转移性乳腺癌患者。不过2025年9月，Arvinas和Pfizer共同宣布将 vepdegestrant的商业化权利授权给第三方。

Giredestrant 的专利保护策略就是比较典型的小分子保护策略，包括结构通式、固体形式、联用方案和制备方法等：

结构通式：PCT/EP2015/080119家族涉及四氢-吡啶并[3,4-b]吲哚雌激素受体调节剂的结构通式，涵盖giredestrant。
固体形式：PCT/US2019/037492家族涉及giredestrant的固体形式及其制备方法。
联用方案：PCT/US2021/031491家族涉及giredestrant与CDK4/6抑制剂的组合疗法，用于治疗局部晚期乳腺癌或转移性乳腺癌。PCT/US2023/064143涉及使用包括帕妥珠单抗、曲妥珠单抗和giredestrant用于治疗ER阳性和HER2阳性乳腺癌患者。
制备方法：PCT/US2021/039325家族主要涉及giredestrant和中间体的改进合成方法，以提高产率和纯度。

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