最近数年来，细胞和基因疗法（CGT）正逐步展现其革命性的潜力，多种新技术获批，还有更多的技术正在开发中。其中，基因编辑技术由于其改变潜在基因序列的能力，为此前治疗希望渺茫的患者提供了改善或者治愈的可能性，成为了聚光灯下的焦点。

在众多导致人类疾病的基因序列突变中，碱基的点突变又是引发人类遗传疾病的主要原因之一。有数据表明，在已知的人类致病突变中，大约58%都是由点突变引起的；而在这些点突变的可能“纠错”方式中，需要将A•T碱基对转化为G•C碱基对的比例约占一半，紧随其后的是A•T碱基对到C•G碱基对的转化，以及C•G碱基对到T•A碱基对的转化，分别为16%和14%。因此，如果有一种基因编辑工具能够有效地“纠错”点突变，或者至少可以“纠错”那些占比较高的点突变，将有望为更多的患者带来希望。

我们接下来要探讨的DNA碱基编辑技术就是这样一种基因编辑工具，它可以对基因组上的单碱基进行编辑，这一技术的出现时间虽然不算很长，但已成为众多基因编辑技术中不能忽视的重要成员，一个游戏规则改变者。

经典的DNA碱基编辑器是由哈佛大学教授、Broad研究所核心成员David Liu开发的胞嘧啶碱基编辑器（CBE，2016年）和腺嘌呤碱基编辑器（ABE，2017年），分别针对前述的C•G到T•A的转化（14%），以及A•T到G•C的转化（47%）。这一革命性的技术一经问世就获得了众多关注，并在随后的几年中不断改进。例如，David Liu发现脱氨酶融合尿嘧啶糖基化酶抑制剂（UGI）可以将CBE的编辑效率提高3倍（doi:10.1038/nature17946），并且发现相较于只融合一个UGI，融合两个UGI编辑效率能进一步提高。

与此同时，碱基编辑技术的商业化进展也非常迅速。ABE推出的第一年，也就是2017年，David Liu、张锋、J. Keith Joung就携手创立了Beam公司；到了2020年，Beam成功上市。

回到技术本身，DNA碱基编辑技术脱胎于CRISPR/Cas系统，CRISPR/Cas系统由核酸酶（例如，Cas9）和sgRNA两部分组成。核酸酶和sgRNA负责定位和识别靶基因，之后，核酸酶对双链DNA进行解旋并剪切，并通过DNA修复过程实现基因编辑。

而DNA碱基编辑技术在核酸酶和sgRNA的基础上，又增加了新的脱氨酶部分，并使核酸酶失去剪切活性。首先，在sgRNA的引导下，失活的核酸酶定位识别并结合基因组的特定位点并将双链DNA解旋，之后，脱氨酶可以在特定的编辑窗口内编辑单碱基，实现碱基的转换。

经过几年的发展，越来越多的公司已经尝试利用DNA碱基编辑技术开发他们的新疗法。我们已经知道，碱基编辑器既与CRISPR/Cas系统有着千丝万缕的关系，又有他们的独特之处，因此，碱基编辑器既有CRISPR/Cas系统带来的风险，又有他们独特的脱氨酶带来的风险。另外，碱基编辑器整个系统也会带来风险。前述提到近几年碱基编辑器不断优化，这些优化也会带来相应的风险。

那么，这些风险该如何解决呢？对于不同类型的公司，风险解决方式有何差异？我们希望通过本系列的研究，能围绕这些问题进行探讨，希望给大家一些启发。

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