TiPLab - 礼来的三重激动剂 retatrutide

2026 年 5 月 21 日，礼来宣布 retatrutide 在3 期临床试验 TRIUMPH-1 中取得了积极的顶线结果：接受 12 mg retatrutide治疗的参与者在 80 周内平均减重 70.3 磅（28.3%），其中 45.3% 的参与者实现了 ≥30% 的体重下降，这一减重幅度过去通常只有通过减重手术才能实现。

Retatrutide 是一种基于肽的 GIP / GLP-1 / glucagon 三受体激动剂，由 39 个氨基酸组成，以 GIP 肽骨架为基础，经过多项改造而成。

关键修饰位点包括在第 2、20 和 13 位氨基酸的替换。第 2 位的非天然氨基酸α-氨基异丁酸（Aib）有助于防止 DPP4 酶的切割；第 20 位的 Aib 残基优化了 GIP 活性和药代动力学特征；第 13 位的α-甲基-L-亮氨酸（αMeL）残基有助于胰高血糖素和 GIP 活性。

此外，retatrutide 在第 17 位赖氨酸侧链上通过连接子偶联 C20 脂肪酸二酸链（AEEA-γGlu-C20 diacid），这使得其能够与白蛋白结合，从而延长体内循环时间和药代动力学半衰期，为每周一次给药提供基础。

参见：https://doi.org/10.1038/s41421-024-00700-0

TRIUMPH-1 试验旨在评估 retatrutide 在肥胖或超重且至少伴有一种体重相关合并症、但无糖尿病的成年患者中的疗效和安全性。在 80 周时，所有剂量的 retatrutide（4 mg、9 mg和 12 mg）均达到了主要终点和关键次要终点，实现了具有临床意义的体重减轻。

在主要终点方面，服用 9 mg和 12 mg retatrutide的受试者分别平均减重 64.4 磅（25.9%）和 70.3 磅（28.3%）。仅接受一次剂量递增的 4 mg retatrutide受试者平均减重 47.2 磅（19.0%）。此外，retatrutide 还显著改善了部分心血管代谢相关指标。观察到的不良事件类型与其它肠促胰素疗法的试验结果基本一致。

retatrutide 的核心分子/序列专利家族为PCT/US2018/065663，具体结构对应美国成员US11542313B2中的 Example 12 / SEQ ID NO:17，保护具有脂肪酸链的肽通式或具体序列。其他专利家族包括：PCT/US2022/034437（剂量递增方案）、PCT/US2022/021309（液体制剂）和PCT/US2020/046778（制备工艺，混合的液固相合成）。

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