NuSH 是指一类激素通路,作用于肠脑轴用于调节食欲、胰岛素分泌和其他代谢参数。靶向 NuSH 通路(包括 GLP-1 和 GIP)的肽已被证明可安全有效地治疗肥胖、超重及相关疾病。
Mestera利用自有的 MINT 肽库(包含 NuSH 类似物肽)、HALO 半衰期延长平台(通过脂质优化来延长半衰期),以及 MOMENTUM 口服 NuSH 类似物肽递送平台,开发新型、可混溶的、超长效注射和口服 NuSH 类似物肽,以克服现有已获批 NuSH 类似物肽的局限性。此外,Mestera还在研发一种前药技术,从而可能实现更低的给药频率和更好的耐受性。
MINT 肽库:
包含约 20000 种 NuSH 类似物肽,这些肽源于超过 20 年的迭代性和经验性发现工作,最初由伦敦帝国理工学院的 Stephen R. Bloom 教授在其实验室开展。其分子设计目标主要集中在溶解性、混溶性、半衰期和活性方面。
增强体内活性依赖于受体偏好性,通过设计 NuSH 类似物肽,使其优先激活 cAMP 通路,同时β-arrestin 募集极少甚至没有。
HALO 半衰期延长平台:
半衰期延长是通过肽段上连接的脂肪酸(脂化)与白蛋白的可逆结合而实现的,司美格鲁肽选择在内部氨基酸 Lys-26 进行脂化,可能会限制同时优化受体活化和白蛋白结合的能力。
Mestera选择在肽的 C 端或 N 端进行脂化,使其能够同时与白蛋白和药物靶点结合,从而降低清除率,并可能延长半衰期。另外,通过在肽序列中进行选择性氨基酸替换,以影响肽的构象,降低对代谢和降解的敏感性,从而可能进一步延长半衰期。

MOMENTUM 平台,利用多种技术来提高 NuSH 类似物肽的口服生物利用度:
氨基酸替换:在整个肽序列中使用天然和非天然氨基酸的组合进行氨基酸替代,以减少胃肠道中与 pH 相关的不稳定性以及酶促代谢。
肠溶衣:使用肠溶衣来保持活性药物在胃酸中的稳定性,并溶解在肠道渗透性最高的部分。
吸收促进剂:使用促进剂和稳定剂来促进小肠吸收。
生物素化:将生物素连接至肽序列上的特定氨基酸,使得肽能够通过钠依赖性多维生素转运蛋白主动转运穿过肠细胞膜。

NuSH 类似物肽疗法,特别是 GLP-1 受体激动剂在减肥方面的显著效果以及在多种其他疾病中的潜在应用,预计未来市场将快速增长。第三方市场研究报告估计,GLP-1 受体激动剂到 2030 年的全球销售额可能达到 1700 亿美元。
Metsera 已开发了多种注射和口服候选药物,其中有四个项目处于临床开发阶段,多个项目正在进行 IND 支持研究,包括:
MET-097i:一种完全偏向的、每月皮下注射一次的 GLP-1 受体激动剂(RA,receptor agonist),处于 2 期临床阶段。通过使用特定氨基酸修饰构建完全偏向性的 GLP-1 受体激动剂,应用 HALO 脂质化平台赋予其超长效半衰期;并对溶解性和混溶性进行优化。
MET-233i:一种每月皮下注射一次的胰淀素类似物,处于 1 期临床阶段评估其作为单药治疗和与 MET-097i 联合治疗的效果。MET-233i是一种强效的胰淀素受体完全激动剂,并结合 HALO 脂化平台,使其具有超长效持久性,同时还优化了溶解性和混溶性。
两种口服 GLP-1 RA 候选药物(MET-224o 和MET-097i 的口服制剂 MET-097o)预计将很快开始临床试验,利用 MOMENTUM口服肽递送平台对 MET-224o 和 MET-097o 进行了工程改造,以优化生物利用度。
截至2025年3月,Metsera拥有以及从IP2IPO Innovations Limited(负责运作帝国理工学院的知识产权)或 D&D 获得许可的共 42 项已授权专利和 127 项在审专利申请。
其中,围绕MET-097i 有两大专利家族保护。其中Metsera递交了两项美国临时申请(尚未递交正式申请),涉及使用 MET-097i 诱导或维持减肥的剂量和方法,预计将于 2045 年到期。IP2IPO递交的PCT/GB2021/053249家族涉及 MET-097i 的活性成分及其治疗糖尿病和肥胖症等疾病的方法,权利要求1中保护MET-097i 的氨基酸序列通式,限定通式中不同位置的氨基酸种类和其C末端具有脂肪酸修饰,预计将于 2041 年到期。
MET-233i 专利组合来自IP2IPO递交的PCT/GB2023/053067,涉及 MET-233i 的活性成分及其治疗糖尿病和肥胖症等疾病的方法,权利要求保护胰淀素类似物的通式结构,包括肽链、C末端的胺基基团和N末端的脂肪酸,预计将于 2043 年到期。
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