TiPLab - 罗氏获得 Nurix 的 PROTAC 型 BTK 降解剂 bexobrutideg

2026 年 6 月 8 日，罗氏宣布与 Nurix Therapeutics 达成最高23亿美元独家许可和合作协议。根据协议条款，双方将合作开发和商业化 Nurix 在研的 BTK 降解剂 bexobrutideg（NX-5948）。此次合作涵盖 B 细胞恶性肿瘤、免疫学（慢性自发性荨麻疹）和神经病学（多发性硬化症）领域的临床开发计划。

Bexobrutideg (NX-5948) 是一种在研的口服生物利用度高、可穿透血脑屏障的 BTK 降解剂，其结构组成为 BTK binder- linker - CRBN ligand，属于 PROTAC 型降解剂。Bexobrutideg 可用于治疗复发或难治性 B 细胞恶性肿瘤，并可能用于治疗免疫学和神经学相关疾病。

其结构设计一方面通过 chameleonic HBD （氢键供体）和分子内氢键屏蔽，在水相溶解度与膜通透性之间取得平衡；另一方面通过含哌啶杂环的半刚性 linker 降低构象自由度、促进有效三元复合物形成；同时，其 CRBN 招募端采用 modified glutarimide 结构，以分子内氢键模拟 IMiD 药效团，从而在保持 CRBN 结合能力的同时改善口服 PK 和细胞通透性。

参见：https://doi.org/10.1038/s41570-025-00784-6

BTK 是控制 B 细胞生长、发育和免疫活性的关键信号节点。与阻断 BTK 激酶活性的传统 BTK 抑制剂不同，bexobrutideg 利用细胞内天然的泛素-蛋白酶体降解系统选择性地从细胞中清除 BTK 蛋白，从而同时消除其激酶活性和支架信号功能，有望克服现有的治疗耐药突变，并拓展靶向 BTK 的全新治疗潜力。

双方计划于 2026 年夏季启动 bexobrutideg 用于慢性淋巴细胞白血病（CLL）二线治疗的 III 期临床试验，未来也将会探索其与罗氏旗下其他 B 细胞恶性肿瘤产品的联合用药方案。现有临床数据中，在携带BTK突变、具有高危分子特征和/或伴有 CNS 受累的难治人群中观察到临床活性，表明其有望成为同类最佳治疗方案，在疗效、耐受性及克服 BTK 抑制剂耐药性方面展现差异化优势。

可能相关专利家族包括：

PCT/US2019/056112涉及早期双功能 BTK 降解剂的通式化合物。
PCT/US2020/063176涉及双功能 BTK 降解剂的化合物通式或其治疗用途，其中 bexobrutideg 为 compound 195。
PCT/US2022/047767涵盖bexobrutideg的给药方案。
PCT/US2024/052456涉及bexobrutideg的盐或游离碱的晶型、半晶型、无定形形式等。

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