Hibsago源自Ionis的反义核酸技术，由GSK取得许可并推进开发。其美国获批适用人群为：已接受核苷（酸）类似物治疗至少6个月、HBV DNA受抑制，且HBsAg≤3,000 IU/mL的无肝硬化成人慢性乙肝患者。FDA还同步授权罗氏 Elecsys HBsAg II quant II RxDx 检测作为伴随诊断，用于辅助筛选适用患者及治疗期间的监测。

Hibsago（活性成分：bepirovirsen）采用20核苷的5–10–5 gapmer结构，其碱基序列为 5′-GCAGAGGTGAAGCGAAGTGC-3′。分子两端各5个核苷采用 2′-MOE 修饰，中间10个为脱氧核苷；全部19个核苷间连接均为硫代磷酸酯键，全部胞嘧啶均为5-甲基胞嘧啶。

上市制剂为bepirovirsen钠盐注射液，采用单剂量预充式注射器。美国获批给药方案为第1–2周每次300 mg、每周两次，第3–24周每次300 mg、每周一次，均为皮下注射。

Bepirovirsen与多种HBV mRNA共有的20核苷酸保守序列（第1581–1600位，5′-GCACTTCGCTTCACCTCTGC-3′）互补结合，形成DNA/RNA杂交双链，募集内源性核糖核酸酶H1（RNase H1）降解病毒RNA，从而降低病毒蛋白（包括乙肝表面抗原HBsAg）及HBV DNA水平。该结合位点存在于由共价闭合环状DNA（cccDNA）及整合型HBV DNA转录产生的RNA中。

此外，机制研究显示，bepirovirsen可诱导多种与免疫细胞募集和活化相关的细胞因子表达，其免疫刺激作用可能与人Toll样受体8（TLR8）介导的先天免疫激活有关。

获批的关键证据来自B-Well 1和B-Well 2两项III期研究。两项研究均达到主要终点。汇总数据显示，在基线HBsAg≤3,000 IU/mL的成人研究人群中，接受24周bepirovirsen治疗的患者，在停用全部乙肝治疗后24周的功能性治愈率为19%（233/1,220），显著高于安慰剂组的0%（0/614），差异具有统计学意义。

在关键次要终点分析中，基线HBsAg≤1,000 IU/mL亚组的功能性治愈率为26%（200/768），安慰剂组为0%（0/393）。据GSK估计，该基线HBsAg水平人群约占全球确诊慢性乙肝病例的45%。

安全性方面，美国说明书列有治疗期间肝炎发作及血小板减少的黑框警告；常见不良反应包括注射部位反应、发热、疲劳和头痛。

Bepirovirsen的早期核心家族 PCT/US2012/034550 中代表性授权成员包括US8642752B2、CN103582648B及EP3505528B1。Ionis已将相关专利权益已转让给GSK，预计2032年到期。

以中国专利 CN103582648B 为例，其权利要求1限定特定碱基序列SEQ ID NO:226和核酸结构和修饰特征（20核苷长度、5–10–5结构、两翼2′-MOE、全硫代磷酸酯连接及5-甲基胞嘧啶），直接对应bepirovirsen的分子设计。

后续申请则围绕给药方案、联用、患者亚群和制备工艺展开。其中，PCT/IB2023/053022家族涉及按基线HBsAg水平筛选患者，并结合具体剂量、疗程使用bepirovirsen，与此次获批标签中的给药方案密切相关。

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