Synthego是一家CRISPR解决方案提供商，通过提供高性能的基因编辑工具和平台，赋能从研究到临床的各个应用阶段。

这家公司的背景十分有趣，由前 SpaceX 计算机工程师兄弟 Paul Dabrowski 和 Michael Dabrowski于2012 年创立，他们认为，在实现“登陆火星”任务中两个关键动力是规模化和自动化，并希望将类似思路应用到生命科学领域，通过以工程学的思维方式研究生物过程使得工作流程更加规模化和自动化。于是，他们便将目光转向当时刚出现的CRISPR技术，并致力于降低CRISPR的应用门槛，实现技术的快速普及。

好的，我们将视线拉回这个诉讼案例。

Synthego已提交两份针对US10,337,001（’001 专利）和 US10,900,034（‘034 专利）的IPR请求，PTAB裁定’001 和’034 专利所有权利要求均无效。CAFC认为PTAB在法律适用上没有错误，且其事实认定有实质性证据支持，维持原判。

在CRISPR-Cas 系统中，gRNA 引导 gRNA-Cas 复合物到达目标 DNA 序列，与目标 DNA 结合，然后 Cas 蛋白在该位置切割 DNA 序列。为了使得该系统有效发挥作用，gRNA 需要保持稳定并抵抗降解，并且 gRNA 需要维持其功能。

’001 和’034 专利涉及化学修饰的 gRNA 及其在 CRISPR-Cas 系统中的用途。这两个专利的权利要求1通过两个特征限定合成的gRNA：

• 功能特征：’001和’034专利均限定合成的gRNA具有 gRNA 功能，包括与 Cas 蛋白结合并将gRNA : Cas 蛋白复合物靶向至目标多核苷酸。

• 化学修饰特征：’001专利限定了合成的gRNA中化学修饰的位置以及具有对磷酸二酯键和/或核糖的修饰；’034专利限定合成的gRNA中包含一个或多个化学修饰，且包含2′-O 甲基修饰。

争议主要围绕’001 和’034 专利的新颖性问题和创造性问题，其中，在新颖性问题中，争议焦点为现有技术是否披露（anticipation）了两项专利部分权利要求，包括，’001 专利的权利要求 1-7、9-10、12-15、17-18、20-25 和 27-30 以及 ’034 专利的权利要求 1-5、8-21 和 24-33，其中，关键现有技术是WO 2015/026885 A1（“Pioneer HiBred”）。

CAFC主要从两个方面进行新颖性问题的审查，包括：Pioneer Hi-Bred 是否明确公开了权利要求中 gRNA的功能特征限定部分，以及Pioneer Hi-Bred的公开是否满足新颖性公开中对现有技术可实施性（enabling）的要求。

CAFC观点：Pioneer Hi-Bred 明确公开了权利要求中的 gRNA的功能

由于新颖性判断属于事实问题，CAFC采用实质性证据（“substantial evidence”）标准来审查PTAB对现有技术中所教导内容的认定。

具体到本案，需要确认Pioneer Hi-Bred 是否明确公开（expressly discloses）了权利要求限定的gRNA的功能特征，即该gRNA能够与 Cas 蛋白结合并将 gRNA : Cas 蛋白复合物靶向至目标多核苷酸。

其中，安捷伦认为Pioneer Hi-Bred披露的部分修饰的gRNA未显示切割功能，因此其并未披露权利要求中的功能性gRNA。即，争议落脚到，权利要求所限定的功能性gRNA是否必须要求最终实现切割。

结合安捷伦自己的专家证词，PTAB认定权利要求的“功能性gRNA”不必要求最终实现切割：

• Pioneer Hi-Bred 说明书中表4所示数据缺乏切割活性，并不能说明相应的 gRNA 不具备权利要求所主张的gRNA 功能性；

• Pioneer Hi-Bred 虽然披露了一些无效实施例，但并不削弱其他已明确披露为具有功能性的实施例。

CAFC认为，有实质性证据支持PTAB的认定，即 Pioneer Hi-Bred 明确公开了所主张的功能性gRNA，其能与 Cas 蛋白结合 + 能靶向目标核酸，而不必要求最终实现切割。

CAFC观点：Pioneer Hi-Bred的公开具备可实施性（enabling）

CAFC认为，认定新颖性公开（anticipation）时，并不要求现有技术的内容已被实际制造或实施（reduction to practice），而仅要求具有可实施的公开（enabling disclosure），包括，不要求现有技术证明其效果（proof of efficacy）；要求现有技术能够教导本领域技术人员，无需过度试验（undue experimentation）可制造或实施其与要求保护的发明相关的公开内容；且现有技术无需启示权利要求的全部内容，只需启示其中一个实施例（a single embodiment）即可。

本案与Impax案的区别

在 Impax 案中，先前公开的专利文献中“公开了数百甚至数千种化合物和若干种疾病”，同时仅给出了“宽泛而笼统的剂量指导，缺乏足够的实施指导来制定治疗方案。”，因此该专利不构成可实施（enabling）的现有技术。

而在本案中，Pioneer Hi-Bred的公开内容则相对具体明确： “Pioneer Hi-Bred在表7和表8中披露了五种具体修饰类型和包含上述化学修饰的 crRNA 序列，并教导此类 gRNA 可作为 CRISPR-Cas 系统中的引导多核苷酸使用。”并且，权利要求中限定的化学修饰在其他系统中用于稳定 RNA 抵抗降解已经有数十年的历史。

本案与和Amgen案的区别

首先，CAFC强调，35 USC 112和35 USC 102中对于enabling的要求不同，其中，第112条中要求说明书必须使本领域技术人员能够使用该发明，而第102条中的新颖性公开对现有技术没有此类要求。 具体为，在Amgen中，最高法院判断的关键问题是涉案专利的说明书是否能够实现其权利要求所定义的整个发明范围，换句话说，权利人要求的垄断范围越大，对于可实施性的要求就越高。而对于可破坏新颖性的现有技术来说，其只需能够启示该权利要求的一个实施例即可满足可实施性的要求。

其次，在 Amgen 一案中，本领域技术人员需要“经过艰难复杂的实验才能验证哪些序列是有效的”；而在本案中，本领域普通技术人员可以理解：

• CRISPR/Cas 系统中不同元件，包括gRNA是如何使用并共同发挥功能的；

• 在其他系统中，哪些化学修饰已成功用于减少 RNA 降解，同时保留其功能；

• 如何运用标准技术合成 Pioneer Hi-Bred 中所公开的经修饰gRNA 分子。

因此，无需进行“过度试验”就可以制备并使用满足权利要求限定的 gRNA。

本案的实践意义在于，法院明确区分了 35 USC 112和35 USC 102中对于enabling的要求，强调后者要求低于前者，即，现有技术披露的方案无需证明其效果，并且能够教导本领域技术人员无需过度试验就可以获得能够落入权利要求的一个实施例即可。

* 以上文字仅为促进讨论与交流，不构成法律意见或咨询建议。