慢性乙型肝炎（CHB）是一项重大的公共卫生挑战，影响着全球超过 2.5 亿人，其中美国有 170 万人。目前的标准治疗方案通常使用核苷（酸）类似物，往往需要终身治疗，且功能性治愈率通常只有 1%。功能性治愈是指在停止所有治疗后至少 24 周内，血液中检测不到乙型肝炎病毒 DNA 和乙型肝炎表面抗原（HBsAg），表明该疾病无需药物即可由免疫系统控制。实现功能性治愈与长期肝脏并发症（包括肝癌）风险的显著降低相关。

两项试验（B-Well 1 和 B-Well 2）的汇总数据显示，接受 bepirovirsen 治疗 6 个月后，在总体研究人群中功能性治愈率达到 19%，在病毒活性较低的患者中达到 26%，而接受标准治疗的患者治愈率为 0%。其中，在基线 HBsAg ≤1000 IU/mL 的人群中反应更好，该人群约占全球确诊慢性乙型肝炎病例的45%。另外，安全性和耐受性总体可接受，并与既往 bepirovirsen 研究一致。

Bepirovirsen 目前正接受美国 FDA 的优先审评，并已获得突破性疗法认定和快速通道资格。此外，它还在接受欧洲、日本（SENKU 认定）和中国（突破性疗法和优先审评）监管机构的审评。GSK 预计将于 2026 年第三季度获得首批监管决定，上市准备工作正在进行中。

GSK 于 2019 年从 Ionis 获得 bepirovirsen 的许可（首付款 + 里程碑，最高2.62 亿美元），Ionis 已获得首付款、许可费以及里程碑付款，并有资格获得额外的里程碑付款，以及基于 bepirovirsen 净销售额 10%–12% 的分级销售提成。

Bepirovirsen（ISIS 505358）是一种靶向 HBV RNA的 ASO，通过识别并抑制 HBV RNA，从而减少病毒复制和乙肝表面抗原 HBsAg 产生，同时ASO本身可能通过 TLR8 先天免疫通路刺激免疫系统来清除病毒。

从结构设计上看，bepirovirsen是一条 20 mer、5-10-5 结构的 2′-MOE/PS gapmer ASO，其核心序列为5′-GCAGAGGTGAAGCGAAGTGC-3′，两端 wing 的核糖均为 2′-MOE 修饰，所有胞嘧啶为 5-methylcytosine。通过 RNase H 降解 HBV RNA、降低 HBsAg 水平并推动功能性治愈。

核心活性成分专利家族 PCT/US2012/034550：在中美欧均已经获得授权，其中，中国的两个授权专利均限定具体碱基序列和修饰特征，还有一个在审专利申请尝试争辩更宽的范围；美国授权专利的保护范围则大很多，比如：主要限定碱基序列或涵盖核心序列前后位移的多个序列；欧洲授权专利的保护范围与中国类似。

治疗用途专利家族 PCT/IB2024/053559：针对特定 HBsAg 阈值水平的患者人群或具体给药方案。

此外，GSK还有多个专利家族涉及不同给药方案或不同人群的用途，由此能够窥见未来GSK的临床研究方向，包括：PCT/IB2025/056231涉及治疗合并HBV/HIV感染的慢性乙型肝炎感染的方法。PCT/EP2024/080642涉及使用一种或多种HBV 靶向 RNAi 药物和反义寡核苷酸（包括：bepirovirsen）进行序贯治疗的方案。PCT/EP2020/055755涉及使用 HBV ASO联合免疫原性抗原治疗人类慢性乙型肝炎感染(CHB)和/或慢性丁型肝炎感染(CHD)的方法。

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