Lonvo-z 一种体内 CRISPR/Cas9 基因编辑候选药物，使用 LNP 将基因编辑组合物递送至体内，通过敲除肝脏中的 KLKB1 基因来降低血浆中激肽释放酶活性，从而重新平衡激肽释放酶-激肽系统并降低缓激肽的产生，目标是在单次给药后能够终生控制 HAE 发作。有望成为首个一次性治疗遗传性血管性水肿（HAE）的药物。

lonvo-z 已获得五项重要的监管认定：FDA 的孤儿药认定和 RMAT 认定、英国 MHRA 的创新通行证、EMA 的优先药物（PRIME）认定，以及欧盟委员会的孤儿药认定（ODD）。

HAELO 是一项随机、双盲、安慰剂对照的 3 期临床试验，旨在评估单次 50 mg剂量的 lonvo-z 对 16 岁及以上患有 I 型或 II 型遗传性血管性水肿的成人和青少年的疗效和安全性。

HAELO 研究（5–28 周期间）达到了主要终点和所有关键次要终点，是首个兑现体内 CRISPR 基因编辑巨大潜力的 3 期临床试验结果，推动了公司股价上涨：

• 平均每月 HAE 发作率（主要终点）：lonvo-z 组的平均每月发作次数较安慰剂组减少了 87%。

• 完全无发作且无需治疗（关键次要终点）：lonvo-z 组有 62% 的患者完全无发作且无需治疗，而安慰剂组仅有 11% 的患者达到此标准。

• 其他关键次要终点：需要按需治疗的发作率：lonvo-z 组较安慰剂组降低 89%；中度/重度发作率：lonvo-z 组较安慰剂组降低 91%；血管性水肿生活质量评分：lonvo-z 组相比安慰剂改善 -17.04 分。

• 在主要观察期（输注至第 28 周）内，lonvo-z 的安全性和耐受性数据良好，未观察到严重不良事件。

如果获得批准，它将与现有的长期用药疗法展开竞争，包括：Ionis 的 Dawnzera是首个获批用于HAE的GalNAc 偶联 ASO，80 mg 每 4 周给药使 HAE 发作率较安慰剂降低 81%。其他已获批准的疗法还有武田的重磅疗法 Takhzyro（单抗）和 BioCryst 的 Orladeyo（小分子）。

专利家族PCT/US2021/016730的发明点在于用于 KLKB1 基因编辑的指导RNA序列。

• 首先，递交了3个US临时申请，再递交 PCT 申请，说明书中列出guide sequence SEQ ID NOs: 1–149，权利要求重点涉及 SEQ ID NOs: 15、8、41。该家族进入了多个国家/地区，包括 US、EP、JP、KR、CN、AU、BR、CA、IL、MX、PH、SA、CO、CL 等。

• 在美国，直接通过bypass方式递交正式申请，母案US17/882099放弃了，再进一步通过 divisional 递交两个分案。其中，已授权分案US12480109B2（先通过方法专利快速授权），保护在细胞中诱导 KLKB1 DSB 或降低 KLKB1 表达的方法：限定gRNA的核苷酸序列（靶向 KLKB1 的guide sequence SEQ ID NO:15和骨架序列SEQ ID NO:171，应该与lonvo-z高度相关）和编码 SpyCas9 的 mRNA；从属权利要求进一步限定化学修饰、LNP、ionizable lipid 等。另一个分案US20260022358A1仍处于在审阶段，主要涉及sgRNA 和 LNP 组合物。

后续专利家族PCT/US2023/069753涉及通过全身施用LNP组合物体内编辑 KLKB1 的方法，侧重给药方案等特征。

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