TiPLab - Nuvalent 的下一代高选择性、脑渗透型小分子激酶抑制剂

2026年6月9日，GSK宣布将以 106 亿美元收购 Nuvalent。Nuvalent 专注于研发精准靶向肿瘤疗法。此次收购符合 GSK 的战略，即收购已验证靶点并能有效解决现有标准疗法疗效和/或耐受性不足的资产。此次交易涉及三款用于肺癌治疗的小分子 TKI 资产，其中两种处于后期研发阶段并已进入 FDA 审评的NSCLC药物：ROS1抑制剂（zidesamtinib）和 ALK抑制剂（neladalkib），与其已有的 B7-H3 ADC Ris-Rez 形成互补。

Nuvalent 旨在克服现有疗法在临床验证的激酶靶点方面的局限性，通过结合结构基础设计和临床医生洞察解决激酶耐药性和选择性的双重挑战。

Nuvalent 的管线包括两个临床后期阶段管线zidesamtinib和neladalkib / NVL-655，一个临床早期管线 NVL-330，这三款均为小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。另外还有多个临床前项目组合。

Nuvalent 在分子设计阶段即纳入临床常见耐药突变，并通过大环类小分子骨架、靶点选择性优化和 CNS 渗透性设计，使候选分子能够在野生型和多种突变型激酶口袋中保持有效结合，同时尽量避免 TRK 或 EGFR 等结构相关 off-target，从而在耐药突变覆盖、脑转移治疗和安全性之间取得平衡。

Zidesamtinib (NVL-520) 和 neladalkib (NVL-655) 是两款处于后期研发阶段、具有成为同类最佳潜力的下一代高选择性 ROS1 和 ALK 抑制剂，用于治疗非小细胞肺癌 (NSCLC)。

这两种药物均旨在通过高靶向选择性、持久的治疗反应、更高的耐受性、增强的血脑屏障穿透性以抑制肿瘤扩散以及更广泛的 ALK 和 ROS1 突变覆盖，有望解决现有疗法在疗效和/或耐受性方面的局限性。
这两款药物均已获得 FDA 突破性疗法认定和孤儿药资格认定，目前正在接受 FDA 审查，预计将于 2026 年获得批准。

第三款药物 NVL-330 是一款新型的、可穿透血脑屏障的 HER2 选择性酪氨酸激酶抑制剂，目前正在进行针对 HER2 突变型 NSCLC （包括 HER2 外显子 20 突变）的 I 期临床试验。

Nuvalent 年报披露，ROS1 项目专利涵盖 zidesamtinib 及相关 ROS1 抑制剂、固体形态、治疗用途，预计到期不早于 2041 年。

活性成分家族：PCT/US2021/030842；固体形态家族：PCT/US2022/077323；具体适应症家族：PCT/US2022/077364。

ALK 项目专利涵盖 neladalkib 及相关 ALK 抑制剂、固体形态、治疗用途，预计到期不早于 2041 年。

活性成分家族：PCT/US2021/030940；固体形态家族：PCT/US2023/065434；具体适应症家族：PCT/US2023/065449。

HER2 项目家族涵盖 NVL-330 及相关 HER2 抑制剂、治疗用途，预计到期不早于 2042 年。

可能相关活性成分家族：PCT/US2022/024334。

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