约 20 年前，遗传学研究已经显示，携带 PCSK9 功能缺失变异导致其活性天然降低的人群，通常具有终身较低的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平，并显著降低冠心病风险。2006 年发表在 NEJM 的研究显示，PCSK9 功能降低相关变异与 LDL-C 水平下降及冠心病风险降低相关。目前的慢性治疗方案难以实现这种终身降低的效果。

VERVE-102 是一种体内碱基编辑药物，旨在通过单次输注持久关闭肝脏中的 PCSK9 基因，从而降低血液中的 LDL-C 水平。Lilly 通过约 13 亿美元收购 Verve Therapeutics 获得了这种药物。

VERVE-102 由编码腺嘌呤碱基编辑器的mRNA和靶向 PCSK9 基因的 gRNA 组成，两者均封装在 LNP 中，并通过单次静脉输注给药，输注时间约为 4 小时。VERVE-102 采用 Verve 专有的 GalNAc-LNP 递送技术，该技术旨在使 LNP 能够通过低密度脂蛋白受体（LDLR）或去唾液酸糖蛋白受体（ASGPR）进入肝细胞。关于该递送技术和其专利保护请参见往期文章《礼来将以约 13 亿美元收购Verve》。

Heart-2 试验是一项正在进行的开放标签、单次递增剂量的 1b 期研究，正在评估 VERVE-102 在患有杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH）或早发性冠状动脉疾病（CAD）的成年患者中的疗效。

在这项纳入 35 名受试者的中期分析中，单次静脉输注 VERVE-102 可剂量依赖性地降低 PCSK9 和 LDL-C 水平，PCSK9 平均降幅从最低剂量 0.3 mg/kg 的 51% 到最高剂量 1.0 mg/kg 的 88% 不等，对应的 LDL-C 平均降幅分别为 9%、44%、45%、33%、51% 和 62%。这些降低效果可持续至治疗后 18 个月。

Heart-2 研究结果提供了早期临床证据，表明单次注射 VERVE-102 可模拟 PCSK9 心脏保护性变异所带来的LDL-C 降低效果，有望将心血管疾病的治疗模式从慢性管理转变为一次性治疗。

FDA 已授予 VERVE-102 快速通道资格，用于降低高脂血症且终生心血管风险较高患者的 LDL-C 水平。

VERVE-102可能相关专利家族涉及：靶向PCSK9的碱基编辑器（PCT/US2021/026732，包括特定 base editor mRNA + PCSK9 guide RNA）、经化学修饰的 gRNA（PCT/US2021/026731）和GalNAc-LNP（PCT/US2021/020955和PCT/US2022/074493）。

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