不同于大多通过拮抗受体来发挥作用的传统抗体，Diagonal （取自“digital”、“agonist”、“antibody”和“ligand”）则致力于开发激动性聚集抗体（clustering antibodies）以纠正遗传疾病中失调的受体信号传导。聚集抗体能够通过结合两个或多个受体，并将它们聚集在高度特异性的构象中，从而激活或抑制下游信号通路，进而调控信号级联反应。

• 细胞信号通路失调是许多慢性疾病的核心，当下治疗手段主要进行症状控制而非解决根本病因。

公司自主研发的 DIAGONAL 技术平台结合了专有的计算和实验技术，通过从多个受体-抗体组合中快速筛选以确定能够激活细胞信号传导的抗体组合。

• 针对每个受体靶标生成深度免疫序列库（约20万条序列）；

• 通过算法预测抗体形状并聚类去冗余；

• 按与受体的结合位点对序列进行分组；

• 将每组中的代表性序列组合为多特异性抗体并进行测试；

• 确定序列组合后回溯其分组以优化序列特征；

• 进行体内体外测试获得临床候选抗体。

Diagonal 的产品线包含一系列聚集抗体，针对血管病变、肝病和肾病等疾病的病因。领先项目 DIAG723 是一种首创的疾病修饰型聚集抗体，旨在纠正遗传性出血性毛细血管扩张症（HHT）和肺动脉高压（PAH）的根本病因，即，ALK1 信号传导失调。

DIAG723 是一种双特异性激动性抗体，能够同时靶向并聚集 BMPRII 和 ALK1，从而激活 ALK1 信号通路。根据官网披露，DIAG723 可能是一种 DVD-Ig 的结构，即，抗体有两个结合臂，每个臂均以四聚体形式结合两个靶点。

• HHT 和PAH都是罕见的血管疾病，这两种疾病加起来影响着全球数十万人。目前治疗方法十分有限。在 HHT 和 PAH 中，内皮细胞中 ALK1 信号传导失调分别导致脆弱的动静脉畸形或血管过度增生。

• DIAG723 在多种 HHT 和 PAH 的临床前模型中能够恢复患者来源细胞的正常信号传导，预计将于 2026 年上半年启动 DIAG723 在 HHT 患者中的首次人体试验。

Diagonal的专利主要保护靶向特定受体的双特异性抗体或经修饰的抗体（比如：具有经修饰的铰链区）：

• PCT/US2024/023386 家族涉及一种双特异性激动性抗体，包括靶向ALK1和靶向选自BMPRII、ActRIIA 和 ActRIIB之一的结构域。说明书中描述了不同的双特异性抗体的形式。

• PCT/US2023/077556和PCT/US2024/052428家族均涉及结合至IL 18受体的双特异性激动性抗体，同时结合人IL-18Rα和人IL-18Rβ，用于治疗肿瘤。

• PCT/US2024/023406家族涉及具有修饰铰链区的双特异性激动抗体，从而增强抗体的激动活性。

* 以上文字仅为促进讨论与交流，不构成法律意见或咨询建议。