生物标志物（比如：基因标志物、蛋白标志物和代谢标志物等）在疾病分型中发挥着重要作用，可以用于疾病诊断和疗效预测评估。本年度AACR会议上也重点强调了使用生物标志物选择患者并预测结果的重要性，并指出许多肿瘤药物未能成功开发是因为它们在错误的患者群体中进行测试。
从专利保护的角度，在中国，精准医疗类发明通常是以医药用途的形式撰写，并限定疾病的分型分期特征，比如，不同生理指标或疾病进展阶段。随着精准医疗的不断发展，在可预见的未来会出现更多类似特征限定，本案对于涉及疾病分型分期医药用途发明的权利要求理解、创造性评判等典型法律问题的审查标准提供了明确指引。
涉案专利ZL200980104713.X涉及用于治疗前列腺癌地加瑞克的医药用途，对应药品为注射用醋酸地加瑞克，专利权人为辉凌。注射用醋酸地加瑞克是辉凌（Ferring）研发的一款治疗前列腺癌的药物，于2018年9月获NMPA批准，是中国首个上市的GnRH拮抗剂创新疗法。仿制药申请人正大天晴针对原研药发起专利挑战，国家知识产权局宣告专利权全部无效。
哪些特征具备限定作用？
争议的权利要求1中主要限定了三个特征：
给药方案特征，包括初次剂量、维持剂量和给药频次特征；
疾病分期特征：转移期前列腺癌；
生理指标（疾病分型）特征：治疗前基线血清碱性磷酸酶（S-ALP）水平大于150IU/L
给药方案特征不具有限定作用：
对于给药方案特征，仅涉及药物施用于人体的具体用药方法，且通常不会影响制药过程中单位剂量的选择，与制药方法没有直接、必然的关联性，对用途不具有限定作用。
“转移期前列腺癌”具备限定作用：
根据公知常识，转移期是前列腺癌的一个重要疾病分期，其在临床表现和治疗方式选择上均与其他分期有所不同，合议组认为“转移期前列腺癌”具备限定作用。
生理指标特征难以作为疾病分型指标，但具备限定作用：
专利权人主张基于“转移期前列腺癌”与“疗前基线血清碱性磷酸酶水平”的双重限定，实际上限定了发生骨转移的前列腺癌患者，即“适应症亚组（“转移期前列腺癌”）的亚组（“骨转移”）”，属于新的治疗应用。
对此，合议组虽然否定了权利要求限定了骨转移期前列腺癌的疾病分期，但认可了生理指标特征对保护范围具备限定作用。
合议组认为，S-ALP 水平难以作为前列腺癌分型的单一指标，由此否定了该权利要求限定了骨转移期前列腺癌的疾病分期：
1） 没有证据证明本领域存在这样的共识，即 S-ALP这一指标可用于将前列腺癌进行分型，更没有证据证明 S-ALP水平为150IU/L的前列腺癌患者属于新的亚型；
2） 有证据表明健康人以及其它疾病患者的S-ALP 水平亦可达到150IU/L、160IU/L 甚至200IU/L 以上
但是，合议组结合说明书记载认为权利要求通过碱性磷酸酶水平表征给药对象，进一步细化了所保护的医药用途，由此认定该生理指标对保护范围产生了实质性影响，在新颖性和创造性的评判中应当考虑其限定作用：
涉案专利说明书实施例1中记载使用地加瑞克（240mg/80mg）治疗S-ALP水平为200IU/L 或者300IU/L 的转移期前列腺癌患者，其S-ALP 水平的降低明显强于其它疾病期的患者，表明地加瑞克对于特定基线水平的转移期前列腺癌患者的S-ALP 这一指标的降低具有比较明显的作用，即具备实际的临床给药指导价值。
合议组认为现有技术给出了明确启示
与最接近的现有技术相比，本发明区别在于权利要求限定了S-ALP水平的数值范围。结合实施例1中描述的针对特定S-ALP水平患者的治疗效果，确定本发明实际解决的技术问题在于提供地加瑞克在制备用于治疗特定类型转移期前列腺癌患者的药物中的应用。
合议组认为，结合证据1的公开内容，本领域技术人员有动机验证地加瑞克治疗具有特定生理指标的转移期前列腺癌患者的效果：
证据1公开了地加瑞克治疗各个进展阶段的前列腺癌患者的 III 期临床试验结果，其中转移期前列腺癌患者约占总患者数量的20%左右，该治疗针对各分期前列腺癌患者均有效，高达97.2%的患者产生治疗应答，所属技术领域的技术人员由此足以预期地加瑞克针对特定类型转移期前列腺癌患者均有效；
证据1公开了为期一年的地加瑞克治疗前列腺癌患者的 III 期临床试验，其中直到治疗的第364 天作为治疗有效性指标的患者中位血清睾酮仍处于稳定持续的低水平，由此所属技术领域的技术人员能够预期到随着时间的推移，患者中位血清睾酮仍在相当的时间段内将处于稳定持续的低水平。
另外，合议组认为涉案专利不足以充分证实发明取得了“显著而持续的疗效”：
根据本专利说明书记载，S-ALP 水平、PSA 水平、睾酮水平均是衡量前列腺癌患者疾病进展的指标，说明书实施例1中仅以S-ALP水平的临床试验数据为基础来证明针对特定类型患者治疗效果好且持续时间长，并未验证其它重要指标，也未从机理上进行任何说明。
实践意义
本案明确了在疾病分型分期医药用途发明中，生理指标特征是否具有限定作用的判断思路：即如果生理指标特征具有临床给药指导价值，则具备限定作用。即使生理指标特征未能限定新的适应症，但仍可能对给药对象具备限定作用。这里，我们认为生理指标主要指的就是生物标志物。
另外，在评判创造性方面，如果生理指标特征具备限定作用，则应当根据生理指标与疗效之间的联系，确定发明实际解决的技术问题，进而分析现有技术是否给出启示且治疗效果是否可以预期。即，如果能够证明某一生理指标与疗效之间的明确关系则可能证明创造性，比如，生理指标能够稳定且可靠地区分不同机制或亚型，且对应的治疗效果也比较明确。但如果仅将临床实验中测定的生理指标的变化水平进行总结分析，而未证实这些变化为什么取得了对应的疗效，则可能难以获得授权。
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