PNPLA3 I148M 是已知的 MASH 进展的遗传因素，与肝脏脂肪增多、炎症、纤维化、肝硬化和肝细胞癌相关。约 30%的中度至重度纤维化（符合 F2 至 F3 期纤维化）的 MASH 患者携带两个相同的 PNPLA3 I148M 变异拷贝（称为纯合子患者），且该变异在西班牙裔人群中非常普遍，最近正在受到更多关注。

ARO-PNPLA3 是一种 GalNAc 偶联的 siRNA，旨在降低 PNPLA3 的表达。ARO-PNPLA3 的 I 期临床数据结果积极，在 PNPLA3 I148M 纯合子患者中，单次接受最高剂量水平的治疗后 12 周，肝脏脂肪含量最多可减少 46%（通过 MRI-PDFF 测量）。Madrigal 将与 FDA 讨论 ARO-PNPLA3 与 Rezdiffra 的 Phase 2 联合研究设计，探索在基因水平上减少致病驱动因素是否能够增强 Rezdiffra 的治疗效果。

Madrigal 目前共有七个 siRNA 项目正在研发中，今年2月Madrigal 通过与瑞博生物及其瑞典子公司 Ribocure合作获得了六项临床前 siRNA 项目，以开发可与 Rezdiffra 联合使用的 MASH 疗法。

• Madrigal 的重磅药物 Rezdiffra（resmetirom）是一种每日一次的口服肝脏靶向 THR-β 激动剂，旨在靶向 MASH 的关键潜在病因。Rezdiffra 是首个同时获得美国 FDA 和欧盟委员会批准用于治疗中度至重度纤维化（F2 至 F3）MASH 的药物。

ARO-PNPLA3（以前称为 JNJ-75220795）是一种GalNAc-conjugated siRNA，利用 Arrowhead 的 TRiM 平台开发而成，曾由 Janssen 以 JNJ-75220795推进并于 2023 年归还给Arrowhead。

可能相关专利家族为PCT/US2021/024299，在中美已经获得授权。其中，US12054718B2的权利要求1保护一种已知PNPLA3表达的RNAi，限定其反义链的具体序列和修饰（SEQ ID NO: 95），包含常规的2′-O-methyl 和 2′-fluoro修饰以及部分的硫代磷酸修饰。

结合从属权利要求27的限定，其中一个siRNA分子（对应实施例J1D00008）的正义链两端具有invAb结构，且GalNAc (NAG37)s偶联至正义链的5′端。

针对该靶点的siRNA已经有多家主体递交了专利，比如：Arrowhead 专利引用中已经出现 Alnylam、Purdue、Amgen 等早期 PNPLA3 RNAi/siRNA 相关专利。

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