曲美替尼可单药使用或与达拉非尼（dabrafenib）联用治疗存在 BRAF V600E 或 V600K 突变的无法切除或转移性黑色素瘤患者。当与达拉非尼联用时，也可以治疗存在BRAF V600E 突变的其他实体瘤，比如，非小细胞肺癌NSCLC或间变性甲状腺癌等。达拉非尼联合曲美替尼是全球首个用于治疗BRAF V600突变转移性NSCLC的靶向药物。

在诺华 2024 年产品销售排行榜中，“达拉非尼 + 曲美替尼”组合位列第6位，净销售额为 20.58亿美元，比上一年增长约 7%。

EP2654736B1涵盖曲美替尼的片剂剂型，Teva和Generics UK在欧洲对其发起挑战，在异议阶段，异议部门维持修改后的权利要求，异议人随后提出上诉，上诉委员会因创造性问题推翻先前的异议决定并撤销专利权（T 2424/22）。

修改后的权利要求涉及一种包含曲美替尼 DMSO 溶剂化物的药物片剂，该片剂用于治疗癌症，以及一种制备包含曲美替尼 DMSO 溶剂化物的药物片剂的方法。该专利的主要目的是提供具有理想药效动力学特征的曲美替尼 DMSO 溶剂化物的固体口服药物剂型（参见本专利第[0006]段）。

最接近的现有技术

委员会认为， D2 是最接近的现有技术，D2 涉及一种使用包含曲美替尼或其溶剂化物的复方制剂治疗癌症的方法。其中，D2 的实施例 5 公开了一种通过湿法制粒制备的片剂，该片剂包含 5 毫克曲美替尼 DMSO 溶剂化物和赋形剂。

区别技术特征

技术效果

委员会认为，权利要求的特征1）至3）未带来任何技术效果，主要技术效果是特征4）制备方法所带来的更快的溶出速率。

这里主要争议的问题是，该技术效果是辅料性质还是制备方法所带来的。对此，委员会认为，结合现有技术，上述技术效果不能仅归因于组合物中辅料的差异，而是归因于本发明所述组合物的制备方法，即通过避免任何潮湿环境（采用直接压片或干法制粒而非湿法制粒）实现的。

客观技术问题

在于提供具有改善的溶解性质的曲美替尼 DMSO 溶剂化物的固体剂型。

显而易见性

对于区别技术特征1-3，委员会同意上诉人的观点，认为这些区别特征不具有任何技术效果，并且从现有技术来看是显而易见的。

对于区别技术特征4，本领域技术人员有合理的预期，即通过将 D2 实施例5中的湿法制粒替换为干法制粒或直接压片，可避免脱溶，从而改善溶出性能。

首先，根据 D33 的公开内容和常识，本领域技术人员应当获知曲美替尼的 DMSO 溶剂化形式对于其生物利用度和良好的溶出度是必要的。

• D33教导：曲美替尼最稳定的多晶型具有较差的生物利用度，而 DMSO 溶剂化物形式可恢复其生物利用度。

• 公知常识教导：生物利用度和溶出度通常被认为是相互关联的，且溶剂化物通常比非溶剂化物或水合形式更易溶。

其次，公知常识教导，在潮湿环境中（包括在湿法制粒过程中）溶剂化物存在脱溶风险，其稳定性会降低。

由此可见，本领域技术人员在按照 D2 实施例5进行制备过程中会常规监测曲美替尼 DMSO 溶剂化物的稳定性，并观察到其在湿法制粒过程中发生脱溶，进而通过公知常识理解该现象与水的存在有关。进一步地，为了维持其溶剂化形式，本领域技术人员会用干法制粒或特别是直接压片这两种能避免潮湿环境和干燥步骤的方法来替代湿法制粒。

实践意义

该判决明晰了欧洲制剂专利的创造性判断标准，即，如果组合物仅进行微小改动，比如：辅料成分、组分配比或制备方法等特征没有明显区别，其带来的技术效果也容易预期，则难以满足创造性的要求。可以考虑从区别特征及其带来的难以预期的技术效果（比如：现有技术中未提及或比现有技术中的效果更好）来证明创造性。

* 以上文字仅为促进讨论与交流，不构成法律意见或咨询建议。