案件背景
安进和赛诺菲/再生元均销售降胆固醇抗体药物—PCSK9抗体抑制剂，商品名分别为Repatha®和Praluent®。
安进的欧洲专利EP3666797B1保护Repatha®，优先权日为2008年1月9日。该专利的权利要求1保护一种单抗或其抗原结合片段的用途，包括用于治疗或预防高胆固醇血症，其中对于抗体的限定均为功能性限定，包括抗体能够结合的表位序列和抗体可以阻止或减少 PCSK9 与 LDLR 的结合。具体权利要求为：
“A monoclonal antibody or an antigen-binding fragment thereof for use in treating or preventing hypercholesterolemia or an atherosclerotic disease related to elevated serum cholesterol levels; or for use in reducing the risk of a recurrent cardiovascular event related to elevated serum cholesterol levels; wherein the monoclonal antibody or the antigen-binding fragment thereof binds to the catalytic domain of a PCSK9 protein of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 1, and prevents or reduces the binding of PCSK9 to LDLR.”
2023年6月，赛诺菲向慕尼黑中央分庭（CDM）提起专利撤销诉讼。同日，安进向慕尼黑地方庭对赛诺菲和再生元提起专利侵权诉讼。再生元提出撤销专利的反诉，该反诉被移交至慕尼黑中央庭，并与专利撤销诉讼合并审理。侵权诉讼被中止。
CDM 认定该专利因缺乏创造性而无效，之后安进提出上诉。
而在EPO这边，EP3666797B1则处于异议阶段，2023年11月和2024年2月，赛诺菲和再生元分别向欧洲专利局提出异议。2025年5月21日，异议部门驳回异议，维持专利授权，目前处于上诉委员会审理中。
UPC上诉法院依次讨论了超出了原申请文件记载的内容、公开充分和创造性问题，其中创造性是双方争议的核心问题。
创造性
UPC上诉法院采用在Nanostring/10X Genomics 案中采用的创造性评价步骤，并认为涉案权利要求并非显而易见。
即，在优先权日，关于PCSK9作用机制的科学研究尚未达到这样的阶段：本领域技术人员能够合理预测，阻断PCSK9与LDLR相互作用的抗体在治疗或预防权利要求1所述疾病或降低与此类疾病相关的风险方面具有治疗效果。因此，本领域技术人员基于对优先权日的现有技术，无法合理预期抗体疗法能够在体内产生所需的治疗效果。
Lagace 是合理的起点
UPC上诉法院认为，对 PCSK9 作用机制的正确理解是详细讨论靶向 PCSK9 治疗方法的前提，相比于Graham（提供靶向 PCSK9 反义寡核苷酸的体内数据）来说，Lagace（doi: 10.1172/JCI29383，2006年11月公开）旨在探讨 PCSK9 降低 LDLR 水平的作用机制，是合理的起点。
Lagacy在摘要中提及其通过实验论证了分泌型 PCSK9 与 LDLR 结合，并降低肝脏 LDLR 蛋白水平（即，细胞外途径）。文章中还指出，PCSK9抑制剂对治疗高胆固醇血症具有治疗益处。因此，该文章的目的与本发明类似，并且对于希望开发治疗高胆固醇血症和类似疾病疗法的本领域技术人员来说具有参考价值。
Lagace 的教导
结合文章的上下文，上诉法院认为，Lagace 明确向本领域技术人员展示了PCSK9 是一个值得关注的治疗靶点，可用于开发治疗高胆固醇血症及类似疾病的药物。Lagace 还向本领域技术人员揭示其所开展的实验表明 PCSK9 存在细胞外作用途径。
UPC上诉法院认为，在优先权日，从 Lagace 开始，本领域技术人员有强烈的动机抑制 PCSK9 活性以降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL）水平，从而能够治疗高胆固醇血症及类似疾病。但根据下文的分析，本领域技术人员不会将开发靶向PCSK9的抗体作为下一步措施，并合理预期会取得成功。
对成功的合理预期
双方无争议的一个前提是：在优先权日，技术人员非常清楚抗体无法进入细胞内部，因此，只有在确定 PCSK9 是通过细胞外途径发挥作用的前提下，本领域技术人员才会考虑基于抗体靶向 PCSK9 的治疗策略。
结合Lagace的公开，在优先权日PCSK9 被认为既通过细胞内途径又通过细胞外途径发挥作用。因此，关键问题是从 Lagace 出发，本领域技术人员是否会将抗体策略作为下一步并且合理预期靶向分泌型 PCSK9 的抗体（即，通过抑制PCSK9的细胞外途径）就会对 LDLR 水平产生治疗作用。这最终取决于分泌型 PCSK9 对 LDLR 水平的影响程度，即中和分泌型 PCSK9 的活性是否会在体内（即生理条件下）产生治疗效果。
鉴于PCSK9发挥作用的各条通路的相关性尚不明确，现有技术不足以合理预测仅依赖细胞外途径的抗体的疗效。因此，在专利的优先权日，本领域技术人员无法合理预测抗体途径是否会带来对高胆固醇血症及类似疾病具有治疗有效性的治疗效果。这就意味着，本领域技术人员并不具备合理的成功预期，认为靶向 PCSK9 的抗体能够解决其所要解决的技术问题。
Lagace 以及优先权日之前和之后的多篇现有技术文献均明确指出，PCSK9 细胞内和细胞外通路的相对贡献仍然存在不确定性。直到优先权日之后，即2009年4月，McNutt 2009 才提供了PCSK9主要作为分泌因子介导细胞LDLR降解的初步证据。
其他出版物也使本领域技术人员怀疑在生理条件下 PCSK9 与 LDLR 的任何相关结合是否可以通过细胞外途径发生（比如：浓度、pH和LDL会影响两者的结合），从而质疑以血浆中 PCSK9 为靶点的方法是否具有治疗效果。
另外，一些文献报道也引发了血浆中 PCSK9 的浓度是否足以在体内对 LDLR 水平产生治疗作用的担忧，即在生理条件下抗体抑制 PCSK9:LDLR 结合是否具有治疗效果。
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