2017年11月13日，美国联邦巡回上诉法院(CAFC)认定，Apotex的非格司亭(filgrastim)和培非格司亭(pegfilgrastim)生物类似药不侵犯Amgen的美国专利US8952138(’138专利)。鉴于：1)Neulasta和Neupogen背后的巨大市场，以及2)这是最早一批BPCIA法案下的专利舞蹈纠纷，Dr.Zhang饶有兴致地研读了一下这份CAFC的判决书。
超级重磅炸弹药物Neulasta和Neupogen
Neupogen于1991年获得美国FDA批准上市，Neulasta是Neupogen的长效版本，于Neupogen上市后10年在美国市场推出。这两个药都是Amgen的超级重磅炸弹药物(活性成分为重组的G-CSF)，主要用于预防和治疗肿瘤患者化疗或放疗后的白细胞减少症，年销售额在60亿美元左右，其中长效版本Neulasta的份额占八成。
Apotex的两个仿制药如果获批，将成为美国市场上的第一个Neulasta生物仿制药，和继Sandoz/诺华的ZARXIO之后第二个在美国市场获批的Neupogen生物仿制药。
虽然保护Neupogen分子结构的“核心专利”(US4810643A)已于2006年届满失效，但其竞品(Teva的Grastim，以351(a)途径递交)直至2013年才出现在美国市场，一部分原因就是Neupogen拥有诸多“外围专利”护体。本案中涉及的’138专利就是其中之一。
’138专利保护了什么
‘138专利涉及由非哺乳动物表达系统产生的高浓度蛋白质的再折叠方法。’138专利中范围最宽的权利要求1如下：
- A met hod of refolding a protein expressed in a non-mammalian expression system and present in a volume at a concentration of 2.0 g/L or greater comprising:
- contacting the protein with a refold buffer comprising a redox component comprising a final thiol-pair ratio having a range of 0.001 to 100 and a redox buffer strength of 2 mM or greater and one or more of:
- a denaturant;
- an aggregation suppressor; and
- a protein stabilizer;to form a refold mixture;
- incubating the refold mixture; and
- isolating the protein from the refold mixture.
可见，这个专利是一个潜在可适用于许多蛋白质产品的生产工艺相关专利，并不专门针对Neulasta或Neupogen。因此，不论生产什么产品，只要生产过程中涉及到蛋白质变性、复性(如再折叠)的过程，并且用上述权利要求1的方法进行了再折叠，就会侵犯此专利。
我们知道，使用非哺乳动物表达系统(例如大肠杆菌或其它微生物宿主细胞)进行重组蛋白表达时，这些蛋白常常会错误折叠并形成难以溶解的“包涵体”(inclusion body)。形成包涵体并不总是坏事，因为这使得后续蛋白质纯化的过程相对简单。但是，为了获得有适当活性的蛋白质，还需要使这些包涵体中的蛋白质再折叠。如果再折叠混合物中蛋白质的浓度很低，工业生产过程中就需要使用大量的再折叠缓冲液，这势必会给大批量生产带来很多问题。
‘138专利提供的方案通过使用特殊的氧化还原(redox)组分而使得能够对高浓度( 2.0 g/L或以上)的蛋白质进行再折叠。
Apotex为什么不侵权
上诉过程中，双方争议的焦点主要围绕Apotex的生产过程中，需要被再折叠的蛋白质的浓度是否为2.0 g/L 或更高。
Dr.Zhang认为，这个案件比较突出地体现了方法工艺相关的专利维权难的问题。首先，专利权人(即Amgen)必须提供证据证明Apotex使用了’138专利中要求保护的方法。例如，Amgen需要证明，在Apotex生产其仿制药的过程中，需要再折叠的蛋白质的浓度为2.0 g/L 或更高。然而，Amgen仅有非常有限的途径获得Apotex的生产工艺信息。其中，Apotex递交的aBLA申请材料中披露的信息，以及专利舞蹈开始后Apotex寄给Amgen的信函中披露的信息肯定是主要的参考依据。
另一方面，当aBLA文件及寄给Amgen的信函中披露的信息表明Apotex使用的蛋白质浓度在’138权利要求的范围内时，Apotex却提出，这是因为这些文件中的数据出现了计算错误。通过检测Apotex实际生产过程中2个批次的样品，证人得出的结论是这些实际样品中蛋白质的浓度没有落在’138专利的范围内。最终，无论是地方法院还是CAFC都站在了Apotex一方。
可见，在整个过程中Amgen都处于非常被动的地位，本来证据搜集就困难，Apotex还可以通过提交新证据(例如，某些批次的产品生产参数)来减弱专利权人一方证据的影响力。
最终，CAFC认为Apotex并没有侵犯Amgen的’138专利。
其它问题
除了是否侵权外，Apotex关心的问题还包括，自己的仿制药一旦获批，到底什么时候能够开始销售。
这涉及到BPCIA中的一个要求，即规定仿制药企业必须在对获批产品进行首次商业推广前至少180天，向原研药厂家发出通知。接到仿制药企业的通知后，原研药厂家可以寻求临时禁令，从而在法院对相关专利纠纷做出决定之前阻止仿制药企业生产或者销售该生物类似药 (42 USC §262(l)(8))。对于这180天的起算日，CAFC去年给出的结论是，不可早于该生物类似药的获批日期。按照这种解释方式，Apotex的仿制药在获批后必须等待至少180天才能开始销售。这相当于给原研药厂家提供了专利权和市场独占权之外的额外6个月独占期。
然而，今年6月，美国联邦最高法院在Sandoz vs. Amgen一案中已经就此问题表明了立场，认为这是对42 USC §262(l)(8)的曲解。联邦最高法院认为，这180天可以从aBLA申请递交后的任何时间点起算(无论是获批前还是获批后)，只要仿制药厂家在商业推广该仿制药前至少180天通知了原研药厂家即可。所以，现在Apotex基本上可以等着FDA批准就可以开卖了。
由这个案子可以看出，对于生产方法和工艺相关的专利，维权着实不易。一方面，对专利权人一方的举证责任要求高，另一方面，证据搜集又比较困难。从另一个角度来看，这种类型的专利在撰写时要特别用心，需要仔细考虑可能的侵权情形，对所有重要的术语进行合理定义，为将来可能需要进行的权利要求解释提前做好铺垫。
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