案件背景

Entresto（原研：诺华）是一种广泛用于治疗慢性心力衰竭的药物。根据其标签，Entresto“包含由沙库必曲和缬沙坦的阴离子形式、钠阳离子和水分子构成的复合物。”

诺华目前持有四项与 Entresto 相关的用途专利：

• 其中一项涉及一种针对未使用血管紧张素转换酶抑制剂（“ACE 抑制剂”）或血管紧张素 II 受体拮抗剂（“ARB”）患者的改良给药方案，这两类药物同样用于治疗心力衰竭。该改良方案要求这些患者一开始服用常规剂量的一半，然后逐步增加剂量。Entresto 的标签中包含了这项专利涵盖的改良给药方案。

• 另外三项用途专利则涵盖了该药物用于治疗射血分数保留（而非降低）的患者，射血分数是一项衡量心脏收缩功能的指标。

FDA 最初于 2015 年批准了 Entresto，其获批用途仅限于患有慢性心力衰竭并伴随射血分数降低的患者。随后，诺华开展了一项针对射血分数保留患者的临床研究。2021 年，FDA 批准了更新后的标签，表明该药物可用于一般慢性心力衰竭患者。

2019 年，MSN提交了一份 Entresto 的ANDA，其中在药品标签中删除了诺华专利涵盖的、针对未使用 ACE 抑制剂或 ARB 患者的改良给药方案。另外，与 Entresto 最初的标签类似，该标签仅注明适应症为伴有射血分数降低的慢性心力衰竭，从而规避了诺华关于射血分数保留患者的专利用途。拟定的标签中还注明，该仿制药包含沙库必曲和缬沙坦的阴离子形式，以及钠阳离子。

诺华在2019和2022年，先后提交了两份公民请愿书，分别请求FDA拒绝任何未以相同化学结构呈现活性成分的仿制药和任何在标签中剔除其专利用途的仿制药。诺华声称剔除部分用途将导致仿制药安全性和有效性低于 Entresto 或需要在现有标签中添加文字。

2024 年，FDA 否决了这两份请愿，随后批准了 MSN 的 ANDA 申请。诺华随后在地区法院提起行政诉讼，地区法院支持 FDA 并驳回了诺华的请求。诺华不服，向 D.C. 巡回上诉法院提起上诉。

主要争议焦点

在上诉中，诺华主张：

• FDA 批准的仿制药标签与 Entresto 的标签存在不允许的偏离；

• FDA 在认定该仿制药与 Entresto 具有相同活性成分的结论上是不合理的。

上诉法院观点：仿制药相比于参比药 Entresto 的标签变更符合法规要求

《联邦食品药品化妆品法》（FDCA）通常要求仿制药的标签与其参比药的标签相同，但也允许存在因仿制药与参比药由不同制造商生产或分销而进行的必要变更，包括为规避某些用途仍受有效专利保护而对标签进行的变更。

在本案中，各方一致同意，这些变更是为了避免侵犯诺华的专利。然而，诺华主张这些变更仍然是非法的。

第一个有争议的标签变更涉及删除了针对未使用 ACE 抑制剂或 ARB 患者的改良给药方案。诺华认为此项变更导致仿制药更不安全且疗效不足。

法院同意 FDA 在评估药物临床研究意义方面的专业判断，即，删除改良给药方案不会使仿制药比 Entresto 更不安全或疗效更差：

• 支持改良给药方案的证据有限：其仅基于一项“无对照”的滴定研究，该研究表明改良的给药方案可能出现的副作用更少，FDA 认为，该研究并不能提供科学依据得出标准 Entresto 给药方案会让患者面临更大不良反应风险的结论；

• FDA 强调，不良反应风险可以通过标签上的警示得到充分管理，而这些警示同时出现在 Entresto 与仿制药的标签上；

• FDA 指出，诺华的滴定研究受试者数量很少，这限制了对数据的某些解读，改良方案并非最安全的方案，而仅仅是“安全性可接受”的方案。

第二个有争议的标签涉及适应症的差异，即MSN的标签中仅限于射血分数降低患者。

诺华主张MSN的标签不合理追溯了Entresto 的旧版标签，对此，法院认为，正如 FDA 解释的，当原研药厂商通过变更标签新增一项受专利保护的用途时，仿制药的标签类似于其参比药的旧版标签，这完全不足为奇。因为法规允许仿制药标签删除受专利保护的适应症。

诺华还反对称，MSN标签中非法添加了语言，而法规只允许删除。但法院认为，法规允许的是删除“某一适应症”，仿制药标签虽增加了四个词，但其作用是排除了药物用于射血分数保留患者的受专利保护的用途。这正是该制度的运作方式：ANDA 申请人可以在仿制药的拟议标签中，从原研药已获批的标签中剔除仍受专利保护的用途。

上诉法院观点：FDA 在认定仿制药与 Entresto 具有相同活性成分的结论上合理

这一问题的关键在于，这些药物是否包含相同“治疗基团”（therapeutic moiety）的相同“盐”。 “治疗基团”是指分子中引起药物“生理或药理作用”的部分。

诺华认为，Entresto 并不含有沙库巴曲钠和缬沙坦二钠作为独立的盐，而是包含由沙库巴曲和缬沙坦的阴离子形式以及钠阳离子构成的复合物，而MSN的仿制药中不包含该复合物。另外，诺华还引用了 FDA 最初批准 Entresto 时的文件，描述该药物含有由沙库巴曲和缬沙坦的阴离子与钠阳离子组成的共晶体（co-crystal）。

法院认同FDA在这些科学问题上的专业判断，而不认同诺华的观点：

• 首先，FDA的法规和指南明确规定，即使药物的固态物理形态或晶体结构不同，它们也可以视为具有相同的活性成分。

• 其次，FDA 在驳回诺华要求仿制药需要有相同的共晶体结构时，令人信服地应用了这一原则。FDA认为，共晶结构与 Entresto 的化学成分或药理作用无关。在共晶体结构中，沙库巴曲钠和缬沙坦二钠分子“并非以离子键结合”。此外，该共晶体在体内会迅速解离为沙库巴曲和缬沙坦，并不存在系统性暴露。而且，没有证据表明 Entresto 活性成分的物理形式已知会影响该药物的安全性或有效性。

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