ORM-6151（BMS-986497）是Orum开发的CD33靶向降解剂-抗体偶联物（DAC）。其组成是抗CD33抗体 OR000283、可被β-葡萄糖醛酸苷酶切割的连接子，以及GSPT1分子胶降解剂 SMol006。Orum披露，抗体以gemtuzumab（辉瑞已获批的靶向 CD33 的 ADC 药物 Mylotarg的抗体部分）为基础并结合N297A Fc改造，连接子–载荷通过半胱氨酸与抗体偶联，优化后的药物抗体比（DAR）为 3.5±0.5。

• 翻译终止因子 GSPT1 是一种含有 G 环降解子的蛋白质，在蛋白质翻译中起着关键作用，并在多种肿瘤细胞类型中表达异常。

• CD33 是一种在正常非多能造血干细胞上表达的细胞表面抗原，在髓系白血病细胞中过度表达。

ORM-6151的作用过程为：抗体结合CD33阳性细胞并被内吞，连接子裂解释放SMol006；后者通过E3泛素连接酶途径促使翻译终止因子GSPT1降解，从而抑制肿瘤细胞增殖。Orum报告的较强抗肿瘤活性及相对较低的正常造血祖细胞毒性均来自临床前研究。

NCT06419634 是针对复发或难治性急性髓系白血病（AML）及骨髓增生异常综合征（MDS）的Ⅰ期研究，方案包括ORM-6151单药、联合阿扎胞苷，以及联合阿扎胞苷和维奈克拉。2026年9月16日，BMS在审阅该项目临床数据后决定停止开发，公开披露没有给出具体数据。

2023年10月30日，Orum与BMS签订ORM-6151全球资产转让安排，Orum已收取 1亿美元首付款，BMS据此取得针对CD33的GSPT1偶联药物研发及商业化独家权利。2026年9月终止开发后，相关资产购买协议随之终止，据Orum公告，BMS不再承担后续里程碑付款义务，Orum亦无需返还已收取的1亿美元首付款。

ORM-6151的终止是Orum早期GSPT1 DAC项目的又一重要临床挫折。继ORM-5029于2025年终止后，ORM-6151的终止意味着Orum的GSPT1 DAC平台迄今仍未获得公开的人体概念验证。由于BMS和Orum尚未披露具体临床数据，目前尚不清楚终止是源于安全性、疗效、治疗窗还是其他开发因素。Orum将研发重点转向CD123–GSPT1 DAC ORM-1153以及新一代DAC候选物和新型降解剂payload。此前，AbbVie已于2025年终止另一款CD33靶向DAC，采用BET降解剂payload的ABBV-787，其公开理由为战略考量。

Orum的专利家族涵盖DAC基础平台、一类连接子-降解剂偶联物、具体产品和新型连接子。Orum首先递交覆盖neoDegrader-结合基团偶联物的基础平台家族，在该平台家族公开前，又于同日分别递交通用GSPT1降解剂偶联物家族和CD33抗体偶联物产品家族优先权，使平台、核心偶联结构和具体候选药物形成递进式保护。另外，在平台家族公开前，Orum还单独递交新型连接子的优先权，并在一年内补充了新的优先权申请。

• PCT/IB2021/052713：降解剂-结合基团偶联物，限定降解剂结构；

• PCT/IB2022/055167：GSPT1降解剂-细胞表面抗原结合基团的偶联物，限定连接子和降解剂结构；

• PCT/IB2022/055168：GSPT1降解剂-CD33抗体偶联物，限定抗体序列和降解剂的结构；

• PCT/IB2022/058428：发明点在于新型连接子。

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