在上一篇文章中，我们已就发明点涉及抗体部分的双靶向ADC和双载荷ADC的情况探讨了专利布局策略及审查实务中的相关尺度问题。在本篇文章中，我们会聚焦于发明点为连接子-载荷部分的双载荷ADC，并进一步就连接子、载荷二者组合所形成的结构单元探讨专利布局策略和探讨相关的审查尺度。

发明点为连接子-载荷——布局策略

针对发明点主要落脚于连接子-载荷的部分，领域内玩家主要围绕连接子和载荷结构进行保护。例如，可以设计能够在同一偶联位点连接两种不同载荷的分支连接子，并进一步应用于双载荷ADC、双靶向ADC；例如，也可以合成效果较好的毒素分子，再将其应用于双靶向ADC。保护主题可以是载荷、连接子本身，或是抗体药物偶联物的形式。

对于双载荷ADC中的连接子，分支连接子的价值在于使两种不同载荷能够在同一偶联位点被组织起来；对于双靶向ADC，效果较好的毒素分子又可以与双靶向抗体组合形成新的ADC形式。因此，当发明点落脚于连接子-载荷时，专利布局可以考虑连接子中间体、载荷结构、连接子-载荷组合以及完整偶联物等保护层级。

以启德医药的CN117279932B为例，其最终授权版本权利要求既保护了连接子-载荷形式，也保护了抗体药物偶联物的形式。

发明点为连接子-载荷——审查尺度探讨

接下来，我们会以两个发明点为连接子-载荷的案例为例，从创造性和支持两个问题出发探讨审查过程。

• 创造性问题

案例1

以Seagen Inc的US11541128B2为例，其最早优先权日为2016年12月14日，授权公告日为2023年01月03日。其在审公开版本的权利要求和最终授权版本的权利要求具体为：

该专利家族发明点在于提供了一种可以与来自工程化半胱氨酸残基的硫醇连接的链接组装单元，可以在连接子上连接两种不同的载荷药物。

现有技术情况：通过马来酰亚胺和硫醇进行抗体特异性偶联的技术和使用一个连接子同时偶联多个相同药物的技术已公开，但现有技术未公开同一连接子携带两种不同药物的结构。

该申请的实施例部分设置了共偶联与共给药的对比实验，具体为测试了该申请想保护的双ADC和2种不同的单药ADC共同给药的IC50，并控制两组实验具有相同的总抗体浓度。除此之外，该申请还提供了ADC与单药ADC的体内异种移植实验的对比数据、8负载双ADC与8负载或16负载单药ADC的细胞杀伤活性的对比数据、8负载双ADC与16负载单药ADC体外耐药性对比数据。该申请的实施例数据可以证明：使用目标连接子连接两种药物的双ADC比单药ADC共同给药具有至少2.5倍差异的活性抑制效果；使用目标连接子连接的双ADC表现出独立于抗体或细胞系的改善的细胞毒活性、在限制抗性细胞的生长方面更有效。

在审查过程中，审查员与申请人的争辩重点在于创造性。审查员认为现有技术给出了通过同一连接子连接两个药物的教导，现有技术已经公开了可以连接两个MMAE，申请人只是将其中一个载荷MMAE替换为MMAF。并且认为申请人仅证明了实施例中所设计的连接MMAF和MMAE这一具体的8负载双ADC的预料不到的技术效果。因此，申请人通过修改权利要求，删除了那些过于宽泛描述的权利要求，保留具体的连接子通式和限定了偶联个数为8的权利要求，最终获得了授权。

该专利家族的同族中国申请因创造性问题被合议组驳回。

合议组引用的最接近的现有技术是一种包括抗CD20抗体以及链接组装单元的抗体药物偶联物，其中每个链接组装单元具有3个相同的药物单元，5-10个链接组装单元通过末端含有马来酰亚胺基团和抗体中还原的链间二硫键的半胱氨酸的硫原子从而和抗体进行共价连接。

同样地，合议组也认为本领域技术人员在每个链接组装单元上设置两个不同种类的药物单元D1和D2是容易的，且在5-10个链接组装单元的基础上调整链接组装单元的个数也是容易想到的，其技术效果是可预期的；选择一个或多个工程化半胱氨酸残基的抗体作为连接抗体，与抗体的重链或轻链中的工程化半胱氨酸的硫原子连接也是容易想到的。最终合议组认为该专利申请不具备创造性，驳回了该专利申请。

案例2

以迈百瑞的CN110997010B为例，其最早优先权日为2019年8月7日，授权公告日为2025年7月24日。该专利家族虽然不是通过一个连接子连接两种不同的药物，而是通过一个或多个半胱氨酸残基或半胱氨酸衍生物残基作为药物连接载体，用一个连接子连接两个或多个相同的药物，从而获得药物载量更高的抗体药物偶联物。但因其经历过两次驳回复审有效，因此我们也在这里对该申请进行探讨。

现有技术1公开了通过半胱氨酸残基作为连接子连接一个药物的药物连接载体；现有技术2公开了在一个抗体上的不同位点偶联两种不同药物的技术。目标专利家族的不同之处在于目标专利家族不是在抗体不同位点分别偶联不同药物，而是通过特定半胱氨酸残基或半胱氨酸衍生物残基形成能够承载更多药物的连接子结构。

实施例方面，申请人设计合成了一系列具体的抗体药物偶联物，但仅对单药ADC的对照分子和两个具体的双药/三药ADC进行了体外细胞活性抑制效果测定及抗体、药物用量统计。结果显示，目标专利抗体药物偶联物可以提高抑制效果，并且在达到相同效果的情况下可以降低抗体和药物用量。

第一次驳回针对的是创造性。被驳回的权利要求1已经限定到具体linker-payload结构，其中限定A为任一抗体或其功能性结合片段，m选自1、2、3、4、5、6、7、8。审查员认为本领域技术人员在现有技术1的基础上，结合现有技术2的内容，用半胱氨酸残基或半胱氨酸衍生物残基串联多个药物是容易的，并且结合ADC领域常规构造技术，添加合适的连接基团和药物分子得到权利要求1中的结构是容易的。因此，审查员认为权利要求1不具备创造性，驳回了该专利申请。

合议组认为，对比文件1公开的是一个连接子仅连接一个药物分子，与目标专利保护的2-3个半胱氨酸残基的偶联物分子结构不同；对比文件2公开的双药物偶联物是在抗体赖氨酸残基和半胱氨酸残基上分别通过连接子偶联不同药物，其每个连接子仍仅对应一个药物分子，并没有教导限定包括2至3个半胱氨酸残基串联的特定连接子结构来连接多个药物。从制备方法看，对比文件2与本申请提高ADC药物负载量的构思不同、采用的技术手段也不同。现有技术也没有教导将2至3个常规连接子连接至串联半胱氨酸残基上可以构成偶联多个药物的特定连接子。在该特定连接子结构中，2至3个常规连接子之间由于空间效应和电子效应等因素，能否实现多药物偶联的效果仍需实验验证，因此本领域技术人员不能基于上述现有技术显而易见地获得权利要求1的连接方式。

在技术效果层面，目标专利的特定连接子分别连接2个和3个药物分子MMAF，具有比单药ADC更高的活性和更低的抗体使用量，能够产生更优异的技术效果。因此，在现有技术并非显而易见的情况下，本申请能够产生优异的技术效果，因此被认为具备创造性。

• 支持问题

上述迈百瑞的案例经历的第二次驳回针对的是支持问题。原权利要求1将ADC结构中的A限定为“任一抗体或其功能性结合片段”，审查意见认为，本领域技术人员无法得知任一抗体或功能性结合片段是否都能如权利要求1给出的34个ADC结构所示，在连接子的固定位点连接形成ADC，并且在连接后仍保持相应生理活性，因此权利要求1得不到说明书支持。申请人随后进一步限定：所述A上的巯基残基与连接单元共价连接。

合议组认为，本申请相对于现有技术的改进主要在于通过特定的半胱氨酸残基或半胱氨酸衍生物残基作为药物连接载体，以在抗体有限连接位点上同时偶联一个或多个药物；其改进并不在于抗体种类筛选或ADC治疗用途。本申请要解决的技术问题是如何提供偶联更多个药物的抗体药物偶联物，申请文本中的效果例数据能够说明该特定连接方式能够产生偶联更多药物的效果。合议组还指出，抗体在ADC药物中的作用是靶向肿瘤细胞，对于抗体种类，本领域技术人员能够根据靶点实际需要选择合适的抗体，抗体种类并非本申请相对于现有技术的改进之处。同时，说明书记载了抗体药物偶联物中抗体偶联方式，记载了使用抗HER-2抗体制备ADC的方法，并采用该方法制备出一系列化合物，使抗体能够通过巯基残基偶联到本申请的连接子-药物结构上。

本领域技术人员还可以知晓，抗体存在链间二硫键，一个二硫键打开后会形成两个游离半胱氨酸残基，可以连接一个或两个连接点；链间二硫键对抗体抗原特异性结合功能的影响不是决定性的；在ADC药物中替换抗体也属于本领域常规技术。因此，在没有证据表明抗体活性会受到所述连接子-载荷结构影响的情况下，本领域技术人员能够合理预期相关抗体可通过巯基残基在连接子固定位点形成ADC，并在结合后具有相应生物活性，权利要求1最终被认为能够得到说明书支持。

总结

从上述案例看，连接子-载荷类发明的审查可能会面临创造性和支持问题。

• 创造性：需要根据现有技术的启示强弱证明发明点带来的技术效果

在证明创造性时，需要一定的对比数据来证明技术方案的优效性，对比数据使用的对照分子需要根据最接近的现有技术来确定。

在设置对比例的时候，需要考虑现有技术的公开程度。一方面要考虑对比例使用的分子结构和形式，另一方面也要考虑由于双载荷ADC相比于单载荷ADC来说，会存在药物载量的增加，在药物负载数量的设计上，也要考虑审查员是否会认为双载荷ADC的效果比单载荷好是显而易见的。

在对比例的分子结构和形式相近的情况下，对对比数据的效果要求可能会更严格。比如上面案例1分享的，申请人将其中一种他汀类药物MMAE替换为另一种他汀类药物MMAF得到了新的双载荷ADC，审查员可能认为将他汀类药物的替换是显而易见的，需要证明预料不到的技术效果；而申请文本只验证了具体的8负载的双载荷ADC具有预料不到的技术效果（例如具体的偶联个数为8的双载荷ADC比偶联个数为16的单药ADC具有更好的杀伤效果）。

在对比例的分子结构和形式没有较明显的启示情况下，对对比数据的要求不需要证明达到预料不到的技术效果。比如上面案例2分享的，现有技术没有教导将2至3个常规连接子连接至串联半胱氨酸残基上可以构成偶联多个药物的特定连接子，申请人证明了特定连接子连接2个和3个药物分子可以实现多药物偶联的效果，具有比单药ADC更高的活性和更低的抗体使用量。

对于药物负载数量的设计，如果我们可以提供将双载荷ADC偶联个数设置为单药ADC一半时（例如单药ADC偶联个数为16、双载荷ADC偶联个数为8）的对比数据，并验证了此种情况双载荷ADC还具有更高的杀伤效果，那么也可以更强有力地证明目标双载荷ADC的有效性。

• 支持：如果发明点在连接子-载荷，可以尝试争取不限定抗体类型和序列的保护范围

由上述的案例2可以看出，如果双载荷ADC的发明点在于连接子-载荷部分，而并不在于抗体种类筛选或ADC治疗用途的话，可以尝试争取不限定抗体类型、靶点和序列的保护范围。因为本领域技术人员可以得知，抗体在ADC中起靶向作用，本领域技术人员能够根据靶点实际需要选择合适的抗体。因此，我们在保护发明点落脚于连接子-载荷结构的抗体药物偶联物时，最宽泛的权利要求尽量先不限定抗体部分，以争取更大的保护范围。

* 以上文字仅为促进讨论与交流，不构成法律意见或咨询建议。